”Det er rigtig interessant at se, at revumenib har effekt hos denne her subgruppe af patienter, som har været igennem mange behandlinger, og hvor der normalt ellers ikke er så meget, vi kan stille op," siger Hans Beier Ommen.
Fortsat solidt respons: Menin-hæmmere til akut leukæmi rykker tættere på klinikken
ASH: Ved længere tids followup demonstrerer menin-hæmmeren revumenib (SNDX-5613) fortsat et solidt respons hos tungt behandlede patienter med KMT2A-rearrangeret (KMT2Ar) akut leukæmi, og mere end en tredjedel af patienterne kan efterfølgende stamcelletransplanteres. Behandlingen er for ganske nylig godkendt i USA, og menin-hæmmere kommer med al sandsynlighed også til at få en plads i behandlingen af AML herhjemme, siger overlæge Hans Beier Ommen.
De længere opfølgningsdata på revumenib stammer fra fase II-studiet AUGMENT-101, der blev præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #211).
De primære resultater fra AUGMENT-101 blev præsenteret sidste år på ASH, hvor de var udvalgt til den prestigefyldte Late Breaking-session, hvilket tydeligt indikerer, at der i hæmatologiske kredse er stor tiltro til behandlingens potentiale. Og de opfølgende data sætter bestemt ikke skår i forventningerne, vurderer Hans Beier Ommen, overlæge ved Afdeling for Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital.
”Det er rigtig interessant at se, at revumenib har effekt hos denne her subgruppe af patienter, som har været igennem mange behandlinger, og hvor der normalt ellers ikke er så meget, vi kan stille op. Så forhåbningerne er fortsat kæmpestore, og det er ikke blevet mindre sandsynligt, at revumenib bliver et stof, vi kommer til at forholde os til i klinikken de kommende år,” siger han.
AUGMENT-101 blev stoppet før tid grundet overbevisende effekt. De primære data fra fase II-delen dannede grundlag for den firmaansøgning til de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA, som betød, at revumenib i midten af november i år blev sendt ud på det amerikanske marked.
Revumenib er den eneste godkendte behandling til KMT2Ar akut leukæmi (AL). Langt de fleste patienter med denne subtype får relaps efter konventionel kemoterapi og hæmatopoetisk stamcelletransplantation (HSCT). Inden revumenib kom på markedet, lå den komplette remissionsrate efter tilbagefald på fem procent og den mediane samlede overlevelse (OS) på cirka 2,5 måneder.
Lige ved og næsten
Hvor det primære datasæt indeholdt information om effekt og sikkerhed ved revumenib for 57 patienter, indeholder det opdaterede datasæt information om samtlige 116 patenter i studiet. Hermed repræsenterer studiet den største evaluering af en menin-hæmmer som behandling til patienter med relaps eller refraktær KMT2Ar AL til dato.
Den samlede responsrate (ORR) i effektpopulationen (n=97) var 64 procent. 34 procent af de patienter, der havde respons på revumenib fortsatte til HSCT. 22 patienter (23 procent) opnåede komplet respons (CR)+CR med partielt hæmatologisk recovery (CRh) med en median varighed af respons (DoR) på 6,4 måneder. MRD-resultater var tilgængelige for 18 ud af de 22 CR+CRh responders, heraf opnåede 11 patienter (61 procent) MRD-negativitet. Den sammensatte CR (CRc)-rate i effektpopulationen var 42 procent. For CRc responders var data for MRD tilgængelige for 36 patienter, og heraf opnåede 21 patienter (58 procent) MRD-negativitet.
”Hos mere end 40 procent forsvinder leukæmien helt. Det er overbevisende, men vi vil selvfølgelig gerne se data valideret i et randomiseret fase III-studie, førend vi for alvor tager hænderne op over hovedet,” siger Hans Beier Ommen.
Data fra en tidligere interimanalyse (data-cutoff juli 2023) viste, at 13 patienter (23 procent) havde opnået CR+CRh. Data fra den nye analyse viser, at fem ud af disse 13 patienter fortsat var i follow-up og uden relaps eller død efter en median varighed af CR+CRh på 13 måneder.
Fase III-data på vej
De fase III-data, som Hans Beier Ommen efterlyser, er på vej. Blandt andet bliver der inden længe startet et studie op i Danmark med Rigshospitalet som national investigator. Her undersøges Venclyxto (venetoclax) plus azacitidin plus revumenib eller placebo til behandlingsnaive AML-patienter med KMT2Ar eller NPM1-muteret sygdom. Hans Beier Ommen er ikke bekendt med studier, der undersøger revumenib i kombination med intensiv kemoterapi – men de skal nok komme, vurderer han.
”Det er helt klart et tegn på, at der er stor tiltro til menin-hæmmere som behandlingskoncept, at de allerede nu flyttes frem i første linje og kombineres med velkendte behandlinger. Det er formentlig i kombination med anden effektiv behandling, at menin-hæmmere for alvor kan gøre en forskel for patienterne.”
I AUGMENT-101 afbrød 14 procent af patienterne revumenib-behandlingen grundet bivirkninger opstået under behandlingen (TEAEs), mens 5 procent afbrød den grundet behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs). TEAEs førte til død hos 16 procent af patienterne , mens TRAEs førte til død hos 3 procent af patienterne.
”Når AML er så fremskreden, som den er hos patienterne i studiet, så er sygdommen farlig, og de fleste af de registrerede dødsfald er formentlig relateret til leukæmien snarere end revumenib. Men menin-hæmmere er ikke uden bivirkninger, og når de begynder at blive undersøgt i kombination med andre veletablerede behandlinger må der også forventes en vis toxicitet,” siger Hans Beier Ommen.
Mere om AUGMENT-101
De 116 patienter i AUGMENT-101-studiets fase II-del modtog ≥1 dosis revumenib, og blev alle inkluderet i sikkerhedspopulationen. Patienterne havde en median-alder på 35,5 år. 82 procent af patienterne I studiet havde akut myeloid leukæmi (AML), mens de resterende 18 procent havde akut lymfatisk leukæmi (ALL) eller mixed fænotype akut leukæmi (MPAL). De var tungt behandlede (mediant to tidligere behandlingslinjer [1-11]), og 44 procent havde modtaget ≥3 tidligere linjer. 63 procent havde tidligere fået Venclyxto (venetoclax), og 51 procent havde tidligere gennemgået HSCT.
Data viser, at 91 procent af patienterne fik grad ≥3 TEAEs, mens 54 procent fik grad ≥3 TRAEs. De mest almindelige TEAEs (≥10 procent) var febril neuropati (39 procent), anæmi (20 procent), fald i blodpladetal (16 procent) og differentieringssyndrom (15 procent), fald i antallet af neutrofile celler (15 procent), fald i antallet af hvide blodceller (14 procent), sepsis (14 procent) samt forlænget QTc-interval (13 procent).
I klinisk praksis er det typisk børn, der diagnosticeres med KMT2Ar akut leukæmi, mens KMT2Ar er en relativt sjælden subtype hos voksne patienter. I AUGMENT-101 er det kun en fjerdedel af de inkluderede patienter, som er under 18 år. Herved afspejler populationen ikke barn-voksen-fordelingen i klinisk praksis.
