“Vi ser, at det tilsyneladende er muligt at opnå helbredelse med CAR-T-celleterapi hos CLL-patienter, der har modtaget mange tidligere behandlingslinjer. Det er vildt interessant,” siger Christian Bjørn Poulsen.
CAR-T-celleterapi kan tilsyneladende helbrede tungt behandlede CLL-patienter
ASH: De fleste patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som ikke progredierer det første år efter infusion med CAR-T-celleterapi, er fortsat progressionsfrie i mere end fem år uden yderligere behandling. Komplet respons (CR) inden for det første år er desuden associeret med forbedret langtidsoverlevelse.
Det viser langtidsresultater fra en stor kohorte af patienter med relaps eller refraktær CLL, der har fået CD-19-rettet CAR-T-celleterapi i to kliniske CAR-T-studier. Resultaterne er netop er blevet præsenteret ved en oral session på det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #588).
Patienterne i studierne havde mediant modtaget tre tidligere behandlingslinjer (1-17) forud for inklusion, 90 procent af patienterne havde en cytologisk eller molekylær biomarkør, som var associeret med et negativt outcome, og den mediane CLL-byrde i knoglemarven lå på cirka 30 procent. Til trods for den dårlige prognose indikerer langtidsdata, at en signifikant andel af patienterne er blevet kureret for deres sygdom med CAR-T-celleterapi.
“Vi ser, at det tilsyneladende er muligt at opnå helbredelse med CAR-T-celleterapi hos CLL-patienter, der har modtaget mange tidligere behandlingslinjer. Det er vildt interessant,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital.
”Helbredelse i CLL har vi kun set hos patienter med ’godartet’ sygdom, som er blevet behandlet med intensiv kemoimmunterapi – en alt for hård behandling til en ikke-aggressiv sygdom. Vi har tidligere ment, at allogen knoglemarvstransplantation måske kunne være kurativt for patienterne med relaps eller refraktær sygdom, men det har ikke været en attraktiv strategi grundet bivirkninger. Men nu ser vi altså de her data, der antyder, at CAR-T-celleterapi kan være vejen frem i svært behandlelig CLL,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse FDA godkendte i midten af marts i år CAR-T-celleterapien Breyanzi (lisocabtagene maraleucel, liso-cel) som behandling til voksne patienter med CLL eller lille lymfatisk lymfom (SLL), der har modtaget minimum to tidligere behandlingslinjer. Godkendelsen skete på baggrund af data fra fase I/II-studiet TRANSCEND CLL 004.
CR associeret med god prognose
Langtidsdata (median opfølgning på 6,5 år) stammer fra to forskellige behandlingsprotokoller; NCT01747486 og NCT02640209. Patienterne i NCT01747486 (n=38) havde relaps eller refraktær CLL, og de havde forud for inklusion i studiet fået minimum to tidligere behandlingslinjer. Patienterne i NCT02640209 (n=19) havde også relaps eller refraktær CLL. De havde fået minimum én tidligere behandlingslinje og mindst seks måneders ibrutinib forud for inklusion (hvilket fortsatte under og efter infusion med CAR-T-celler). Patienterne i begge protokoller blev behandlet med CD19-rettet CAR-T-cellemonoterapi.
Analysen er foretaget blandt de 31 patienter fra de to studier (14 fra NCT01747486 og 17 fra NCT02640209), som havde opnået minimum partielt respons (PR) på CAR-T-behandlingen, og ikke var progredieret et år efter infusion. Studiets primære endepunkter inkluderede samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) samt disse endepunkters sammenhæng med opnåelse af CR inden for det første år.
Fem år efter infusion var PFS-raten for patienter, der havde opnået et års PR (eller bedre) 57,1 procent (95% CI 22,0-92,3) efter CAR-T-celleterapi alene og 64,7 procent (95% CI 37,2-92,2) med samtidig ibrutinib. OS for disse patienter fem år efter infusion var henholdsvis 78,6 procent (95% CI 53,9-100) og 70,6 procent (95% CI 44,8-96,4). Den mediane PFS og OS var ikke nået i nogen af grupperne.
22 ud af de 31 patienter i analysen var i CR i det første år efter infusion. Både PFS og OS var signifikant højere for patienter med CR end for patienter med mindre end CR (P=0,014 og P=0,046).
24 ud af de 31 patienter i analysen (77,4 procent), som opnåede et år uden sygdomsprogression, var fortsat progressionsfri på tidspunktet for seneste follow-up, inklusiv 19 ud af 24 patienter (79,1 procent) med follow-up på mere end fem år. Der blev ikke observeret relaps blandt patienter, som var progressionsfrie fire år efter infusion.
Effekten varer ved over tid
Fire patienter fra analysen døde i løbet af studieperioden. Dødsårsagerne inkluderede CLL (n=1), infektion (n=2) og ny primær malignitet (n=1).
Den hyppigst forekommende bivirkning til behandling med CAR-T-celleterapi var hypogammaglobulinæmi. 90,3 procent af patienterne fik intravenøs infusion af immunglobulin (IVIG) mindst én gang, og 64,5 procent af patienterne fik IVIG månedligt.
Ud af de 17 patienter, der fik samtidig ibrutinib, afbrød 11 patienter behandlingen med ibrutinib, mens de var i klinisk remission. Heraf forblev 10 patienter i remission uden yderligere behandling. Den mediane tid til ophør af ibrutinib var 1,2 år efter CAR-T-infusion. Fire patienter var fortsat i behandling med ibrutinib på tidspunktet for den sidste opfølgning, og to patienter blev skiftet til en anden BTK-hæmmer grundet mistanke om bivirkninger til ibrutinib (atrieflimren og ledsmerter).
22 patienter fik foretaget perifer blodflow-cytometri minimum et år efter infusion. Hos 16 af disse patienter udgjorde B-celler <1 procent af det samlede antal hvide blodlegemer. Dette tyder på, at effekten af CAR-T-behandlingen varer ved over tid, lyder det i abstractet.
