Overlæge: Revumenib kan blive ny standard mod KMT2Ar akut leukæmi efter første relaps

ASH:  Behandling med menin-inhibitoren revumenib (SNDX-5613) resulterer i en høj samlet responsrate (ORR) hos tungt forbehandlede patienter med KMT2A-rearrangeret (KMT2Ar) akut leukæmi, og knap 40 procent af patienterne kan stamcelletransplanteres efterfølgende. I min optik har behandlingen potentiale til at blive ny standard efter første relaps, siger overlæge Andreja Dimitrijevic.

De nye data for revumenib stammer fra fase II-studiet Augment 101, som blev præsenteret på det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #LBA5). Studiet var udvalgt til at blive præsenteret på den prestigefyldte Late Breaking Abstract-session tirsdag eftermiddag, og det er meget velfortjent, siger Andreja Dimitrijevic, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

”Studiet er valgt til Late Breaking Abstract-præsentation, fordi det er en hel ny behandlingsmulighed for denne gruppe patienter med akutte leukæmier. Det er meget flotte data i en patientgruppe, der generelt har en rigtig dårlig prognose – og som vi ikke tidligere har haft en målrettet behandling til. Patienterne har fået helt op til 11 tidligere linjer behandling forud for inklusion i studiet, og alligevel ser vi en høj responsrate, og en betydelig andel af patienterne kan gå videre til transplantation efter at have fået revumenib."

Det er, ifølge Andreja Dimitrijevic, et meget vigtigt skridt på vejen til at forbedre prognosen for denne specifikke subgruppe af leukæmipatienter.

Har bestemt potentiale

”Min personlige vurdering er, at behandlingen helt bestemt har potentiale til at blive ny standard til KMT2Ar-patienter med tilbagefald af deres sygdom – og allerede efter første relaps. Sygdommen bliver kun mere kompleks og vanskelig at behandle, des mere fremskreden den er. Så jo før vi kan sætte ind med en effektiv behandling, des bedre vil det være.”  

Aktuelt findes der ingen godkendte behandlinger til patienter med KMT2Ar akut leukæmi. Langt de fleste patienter med denne subtype af akut leukæmi får relaps efter konventionel kemoterapi og hæmatopoetisk stamcelletransplantation (HSCT). Den komplette remissionsrate efter relaps er 5 procent og den mediane samlede overlevelse (OS) ligger på 2,4 måneder, oplyses det i abstractet.   

Studiet har inkluderet patienter med relaps eller refraktær KMT2Ar akut leukæmi. Kohorte A bestod af patienter med akut lymfatisk leukæmi (ALL) eller mixed fænotype akut leukæmi (MPAL), kohorte B bestod af patienter med akut myeloid leukæmi (AML), mens kohorte C bestod af patienter med NPM1-muteret akut leukæmi. Kohorte C inkluderer fortsat patienter, og data herfra var derfor ikke medtaget i den aktuelle analyse.

Helt op til 11 behandlinger

På tidspunktet for data-cutoff havde 94 patienter modtaget ≥1 dosis revumenib, og var inkluderet i dataanalysen, heraf havde 78 AML, mens de resterende 16 havde ALL eller MPAL. Medianalderen var 37,0 år. Patienter havde gennemsnitligt fået to tidligere behandlingslinjer. Udvalgte patienter havde dog modtaget helt op til 11 tidligere linjer, og 43,6 procent af patienterne havde fået ≥3 linjer forud for inklusion. 57,4 procent af patienterne havde refraktær relapseret sygdom, og 50 procent havde gennemført HSCT.

Den samlede effektivitetspopulation for interimanalysen (n=57) inkluderede alle fase II-patienter med centralt bekræftet KMT2Ar og ≥5% blastceller i knoglemarven ved baseline, der havde fået ≥1 dosis revumenib og som var startet i behandling samtidig med eller før den 38. voksne AML-patient.

Efter en median opfølgningstid på 6,2 måneder havde 13 patienter (22,8 procent) opnået komplet respons (CR) plus komplet respons med delvis hæmatologisk bedring (CRh). Den mediane varighed af CR+CRh var 6,4 måneder (95% CI 3,4-ikke nået). CRc var 43,9 procent (95% CI, 30,7-57,6) og ORR var 63,2 procent (95% CI, 49,3-75,6). De fleste patienter med CR eller CRh opnåede MRD-negativitet. Efter behandling med revumenib kunne 14 ud af de 36 patienter (38,9 procent), der fik respons på behandlingen gå videre til HSCT, heraf genoptog halvdelen behandling med revumenib efter HSCT.

”Behandling med revumenib er jo ikke den ultimative løsning – patienterne har stadig brug for at blive transplanteret efterfølgende. Men det er effektiv bridging til at få patienterne frem til en for nogen kurativ transplantation. Og vi ved, at patienter, som bliver transplanteret efter at have haft god respons på den forudgående behandling, de klarer sig bedre, end de patienter, der ikke har haft god respons. Så det må man også formode er tilfældet her,” Andreja Dimitrijevic.

Bivirkninger afskrækker ikke

Data viser, at 81,9 procent af patienterne fik behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs). De mest almindelige TRAEs (≥20 procent) var kvalme (27,7 procent), differentieringssyndrom (26,6 procent) samt forlænget QTc-interval (23,4 procent). Grad ≥3 TRAEs blev observeret hos 54,3 procent af patienterne, og de mest almindelige var differentieringssyndrom (16,0 procent), febril neutropeni (13,8 procent) samt forlænget QTc (13,8 procent).

Samlet set måtte 6,4 procent af patienterne afbryde behandlingen grundet TRAEs, og ingen afbrød behandlingen grundet differentieringssyndrom eller forlænget QTc-interval.

“Set I lyset af, hvor alvorlige og fremskreden en sygdom, vi har med at gøre, så er det en acceptabel og håndterbar bivirkningsprofil. Det taler for, at man formentlig på sigt vil forsøge at kombinere revumenib med anden behandling – nok kemoterapi – i første linje for at opnå en større effekt. Bivirkningerne er i hvert fald ikke afskrækkende i forhold til at gøre det,” siger Andreja Dimitrijevic.

Det fremgår af abstraktet, at studiet blev stoppet før tid grundet overbevisende effektdata.