Nye data sætter streg under potentialet ved ponatinib i nydiagnosticeret Ph+ ALL

EHA: Supplerende data fra fase III-studiet PhALLCON understøtter, at tredjegenerations- tyrosinkinasehæmmeren (TKI) Iclusig (ponatinib) er mere effektiv i første linje end imatinib til patienter med Philadelphia-kromosom positiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ ALL). Effekten varer ved over tid, og den progressionsfri overlevelse (PFS) er mere end fordoblet.

De supplerende data fra PhALLCON blev præsenteret ved en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #S115).

De primære data blev præsenteret sidste år og viste, at en markant større andel af patienter med ubehandlet Ph+ ALL kom i MRD-negativ komplet remission (CR) med ponatinib frem for standardbehandling med imatinib plus lavdosis kemoterapi (34,4 procent versus 16,7 procent; P=0,0002). Desuden var ponatinib associeret med dybere og mere vedvarende respons med en trend imod forbedret PFS. Data førte til, at de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA i marts i år tildelte accelereret godkendelse til ponatinib.

I det opdaterede datasæt har forskerne suppleret de primære resultater med data om MRD-negativitet over tid samt progressionsfri overlevelse (PFS) stratificeret efter alder (<65 år versus ≥65 år og BCR::ABL1-variant (p190 versus p210). Data understreger potentialet ved ponatinib. Således registreredes højere rater for MRD-negativitet over tid på tværs af alder og BCR::ABL1-variant-subgrupper. Og PFS var mere end fordoblet med ponatinib versus imatinib i alle subgrupper.

”I de akutte leukæmier er sygdommen i konstant bevægelse, og patienternes situation kan hurtigt ændre sig. Derfor er MRD-negativitet efter induktion ingen garanti for, at situationen er den samme to eller tre måneder senere. Med data for MRD-negativitet over tid får vi syn for, at effekten af ponatinib varer ved over tid – og det er essentielt. Data for PFS understøtter bestemt også potentialet,” siger Andreja Dimitrijevic, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

”Så alt i alt bekræfter de opfølgende data fra PhALLCON, at ponatinib er en virkelig god behandling, som jeg håber, at patienter med Ph+ ALL får adgang til i fremtiden.”

Behov for nye behandlinger

PhALLCON er det første randomiserede fase III-studie, der har sammenlignet behandling med forskellige TKI’er af patienter med Ph+ ALL. I dag behandles nydiagnosticeret Ph+ ALL med første- eller andengenerations-TKI’er plus lavdosis-kemoterapi eller steroider. Resistensudvikling er en udfordring ved disse behandlinger, hvorfor der er behov for nye behandlingsalternativer, der kan sikre bedre outcome og længere remission.

I PhALLCON blev 232 patienter med nydiagnosticeret Ph+ ALL randomiseret til ponatinib (30 mg QD; n=154) eller imatinib (600 mg QD; n=78) plus lavdosis-kemoterapi. Efter post-konsolidering fik patienterne ponatinib eller imatinib som monoterapi indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienterne fortsatte til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), hvis investigator vurderede, at det var det rette valg.

Studiets sammensatte primære endepunkt var MRD-negativ (BCR-ABL1 ≤0,01%) CR i uge fire efter afsluttet induktion (EOI), mens PFS (defineret som enhver dødsårsag, ikke opnået CR ved EOI, relaps efter CR) var et vigtigt sekundært endepunkt. PFS-data var ikke modne, da studiet rapporterede data sidste år.

Læs de danske kommentarer til de primære data fra PhALLCON her.

Fordobling af PFS

Efter en opfølgningsperiode på 20,1 måneder viser resultaterne fra den opfølgende analyse, at 68 procent af patienterne i ponatinib-armen og 50 procent i imatinib-armen var MRD-negative over tid uanset CR. Der blev observeret en sammenlignelig fordel ved ponatinib på tværs af alder og variant-subgrupper. Den mediane PFS i ponatinib-armen var 20,0 måneder versus 7,9 måneder i imatinib-armen. Denne mere end fordobling af PFS sås på tværs af alder og BCR::ABL1-variant-subgrupper

Data viser ydermere, at patienter, som opnåede MRD-negativitet over tid, mindre hyppigt blev henvist til HSCT i ponatinib-armen (32 procent), end det var tilfældet i imatinib-armen (56 procent).

“At der er blevet transplanteret betydeligt færre patienter i ponatinib-armen, skyldes nok, at investigatorerne har haft større tiltro til, at patienterne ville opretholde god respons på ponatinib. Og omvendt har man været mere bekymret for tilbagefald i imatinib-armen. Det er min egen tolkning. Transplantationen har i sig selv betydelige bivirkninger, som man jo gerne vil undvære, hvis det er muligt,” siger Andreja Dimitrijevic. 

”Det bliver rigtig interessant at følge udviklingen og få data på, hvordan det går henholdsvis transplanterede og ikke-transplanterede patienter."

Ingen grund til bekymring

En af de usikkerheder, der har knyttet sig til ponatinib, er risikoen for hjerterelaterede bivirkninger. Af denne grund har eksklusionskriterierne i PhALLCON været skarpe, og man har ikke inkluderet patienter, som havde hjerteproblemer eller var i øget risiko for at få blodpropper, hvilke der ellers findes en del af i klinisk praksis.

Data viser, at andelen af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE) var sammenlignelig de to arme imellem, og at arterielle oklusive events forekom sjældent i begge arme. Blandt patienter, der ikke fik HSCT (ponatinib, n=107; imatinib, n=42), var den mediane lægemiddeleksponering mere end fordoblet i ponatinib-armen (12,8 måneder) versus i imatinib-armen (5,1 måneder) med sammenlignelige rater for arterielle okklusive events (ponatinib, 3 procent; imatinib 2 procent), venøse tromboemboliske events (ponatinib, 11 procent; imatinib, 12 procent) samt behandlingsstop grundet bivirkninger (ponatinib, 13 procent; imatinib, 14 procent).

”Vi har været meget opmærksomme på risikoen for tromboser – både arterielle og venøse – ved behandling med ponatinib. Men data viser, at andelen af hjertebivirkninger er lige stor i begge grupper. Det spiller nok en rolle, at man i nyere tid har reduceret dosis af ponatinib fra 45 mg til 30 mg. Så i en selekteret population er der nok ikke så meget at være bekymret for – men jeg ville stadig være meget påpasselig med at give ponatinib til en patient med hjerteproblemer,” siger Andreja Dimitrijevic. 

De mest almindelige bivirkninger i PhALLCON var anæmi og blodplademangel, mens de mest almindelige ikke-hæmatologiske grad 3/4 TEAE’er var hovedpine og kvalme.

Aktuelt kører der studier, som undersøger andre førstelinje-strategier i Ph+ ALL. Blandt andet undersøges det, hvorvidt det er en fordel at behandle patienter med Ph+ ALL med immunterapi plus en TKI i første linje i stedet for lavdosis kemoterapi plus en TKI.