Patienter med nydiagnosticeret Ph+ ALL klarer sig bedre på ponatinib end imatinib

EHA: En større andel af patienter med Philadelphia kromosom-positiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ ALL) kommer i komplet remission på behandling med tredjegenerations-tyrosinkinasehæmmeren (TKI) Iclusig (ponatinib) frem for førstegenerations-TKI’en Glivec (imatinib) i første linje.

Det viser data fra fase III-studiet PhALLCON, der blev fremlagt ved en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i Frankfurt (abstract #S110).

PhALLCON er det første randomiserede studie nogensinde, der har sammenlignet behandling med forskellige TKI’er i voksne patienter med Ph+ ALL. Patienter med Ph+ ALL behandles i dag upfront med første- eller andengenerations-TKI’er plus lavkemoterapi eller steroider. Patienterne progredierer imidlertid før eller siden på behandlingen grundet resistensudvikling, og der er derfor behov for nye behandlingsmuligheder, der kan sikre bedre outcome og længere remission.

”Det har været et kæmpestort fremskridt for patienter med ALL, at vi har fået adgang til imatinib og siden hen også andre TKI’ere. Det har ændret prognosen markant – også for patienter med Ph+ ALL, som er den subpopulation, der har den dårligste prognose. Men vi mangler fortsat en forståelse for og et overblik over fordele og ulemper ved de forskellige generationer af TKI’er – billedet er meget mudret. Derfor er det meget glædeligt, at vi nu endelig får fase III-data, som kan gøre os klogere,” siger Andreja Dimitrijevic, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

Afventer længere follow-up

I PhALLCON blev 245 patienter med nydiagnosticeret Ph+ ALL randomiseret 2:1 til ponatinib (30 mg QD; n=164) eller imatinib (600 mg QD; n=81) plus lavdosis kemoterapi. Efter post-konsolidering fik patienterne ponatinib eller imatinib som monoterapi indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Studiets sammensatte primære endepunkt var minimal restsygdoms (MRD)-negativ (BCR-ABL1 ≤0,01 procent) komplet remission (CR) i fire uger fra afslutning af induktionsterapien (EOI). Eventfri overlevelse (enhver dødsårsag, ikke opnået CR ved EOI, relaps efter CR) var et vigtigt sekundært endepunkt.

Data viser, at patienter behandlet med ponatinib opnåede en signifikant højere MRD-negativ CR-rate ved EOI end patienter behandlet med imatinib (34 procent vs. 17 procent ; P=0,0021). Det gjaldt også, når raten for MRD-negativitet blev opgjort uafhængig af CR ved EOI (43 procent vs. 21 procent; P=0,0017). Ponatinib var ydermere associeret med et dybere og mere vedvarende respons med en trend imod forbedret EFS.

”Studiedata er meget lovende, og de indikerer, at det er muligt for os at forbedre behandlingen for patienter med nydiagnosticeret Ph+ ALL. Det betyder ikke, at vi kan ændre behandlingen i morgen. Vi må vente på publikationen med længere followup og efterfølgende anbefaling af Medicinrådet. Men det går formentlig den vej, at vi fremover kommer til at give en betydelig andel af patienterne ponatinib i første linje,” siger Andreja Dimitrijevic.

”Spørgsmålet omkring tilbagefald af leukæmi står stadig åbent. De nuværende data siger ikke noget om, hvorvidt patienterne udvikler resistens over for ponatinib. Ponatinib dækker bredere en de tidligere TKI-generationer, og det er sandsynligt, at patienterne ikke progrediere med nye mutationer. Men vi ved, at sygdommen kan udvikle sig på anden vis. Og hvad gør vi så? Det skal undersøges fremadrettet. I det hele taget er der fortsat mange uafklarede spørgsmål, som vi forhåbentlig får svar på, når studiet har forløbet over længere tid.”

Andreja Dimitrijevic påpeger, at der også er fase III-studier på vej, som undersøger, hvorvidt det er en fordel at behandle patienter med Ph+ ALL med immunterapi plus en TKI i første linje i stedet for kemoterapi plus en TKI.

”Behandlingen af ALL flytter sig ret betydeligt disse år. Det går ikke nødvendigvis så hurtigt, som vi kunne ønske os – men vi flytter os,” siger han.  

En selekteret studiekohorte

En af de usikkerheder, der knytter sig til ponatinib, er risikoen for hjerterelaterede bivirkninger. Det er der, ifølge Andreja Dimitrijevic, taget højde for i designet af PhALLCON.

”Eksklusionskriterierne er ret skrappe grundet bekymring for kardiovaskulære komplikationer. Man har ikke inkluderet patienter, som havde hjerteproblemer eller var i øget risiko for at få blodpropper. Disse patienter er der en del af, og her ville vi nok også tøve med at give dem ponatinib,” siger han.   

Data fra studiet viser, at arterielle oklusive events forekom sjældent i begge arme. De forekom hos én procent af patienterne i imatinib-armen og to procent i ponatinib-armen.

”Der er en forskel i, hvor mange patienter i ponatinib-armen, der får hjerterelaterede bivirkninger sammenlignet med i imatinib-armen. Tallene er dog så små, at det må anses for ikke at være et problem. Vores bekymring var, at forskellen ville være større,” siger Andreja Dimitrijevic.   

Ved data-cutoff i august 2022 var 78 ud af 245 patienter fortsat i behandling; 42 procent i ponatinib-armen versus 12 procent i imatinib-armen. De hyppigste årsager til, at patienterne havde afbrudt behandling, var hæmatopoietisk stamcelletransplantation (31 procent for ponatinib vs. 37 procent for imatinib), toksicitet (12 procent i begge arme) og manglende effekt (7 vs. 26 procent).

Data viser, at den mediane varighed af MRD-negativitet og tid til behandlingssvigt ikke var nået for ponatinib, mens den var henholdsvis 20,9 måneder og 21,9 måneder for imatinib. På tidspunktet for data-cutoff var EFS-data ikke modne, men den mediane EFS var nået i imatinib-armen, mens den ikke var nået i ponatinib-armen med en trend imod forbedring (HR=0,65, 95% CI 0,39–1,10).

Andelen af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE) var sammenlignelig de to arme imellem. De hyppigst forekommende bivirkninger var anæmi og blodplademangel, mens de mest almindelige ikke-hæmatologiske grad 3/4 TEAE’er var hovedpine og kvalme.