Ny vejledning ændrer førstelinje-situationen for danske CLL-patienter fuldstændig

Medicinrådet har udgivet en ny behandlingsvejledning, som åbner for, at alle patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) kan tilbydes targeteret behandling i førstelinje. Det er et markant fremskridt, som vender op og ned på situationen på CLL-området – det har vi ventet længe på, siger Carsten Utoft Niemann.

Indtil nu har det alene været den lille gruppe CLL-patienter med TP53-muterede/del(17p)-sygdom, der har haft adgang til targeteret behandling i første linje herhjemme (1,2,3). Størstedelen af danske CLL-patienter har således været henvist til kemoimmunterapi; en behandlingsstrategi, der har vist sig underlegen i forhold til targeteret behandling i en række kliniske fase III-studier (se nedenfor). Patientgruppens manglende adgang til targeteret behandling i første linje har over årene fået klinikere til at råbe højt og udtrykke forargelse over, at vi i Danmark har skilt os ud ved at være et af de eneste lande i Skandinavien – og i store dele af Europa –, hvor patienter med CLL ikke har kunnet få optimal førstelinjebehandling. ”Vi står som Sorteper i Skandinavien og i store dele af Europa,” har det blandt andet lydt i Hæmatologisk Tidsskrift tilbage i oktober sidste år.

Men nu er situationen fra den ene dag til den anden ændret. Med Medicinrådets nye behandlingsvejledning i hånden er der åbnet for, at klinikere landet over kan ordinere targeteret medicin i første linje til alle CLL-patienter. Det er et kæmpestort fremskridt, som kommer til at forbedre overlevelsen og højne livskvaliteten for patienter, siger Carsten Utoft Niemann, overlæge ved Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet.

”Det er en virkelig god nyhed! Vi har i flere år haft det store problem, at vi ikke har kunnet følge vores faglige retningslinjer, fordi behandlingerne ikke har været godkendt i Medicinrådet. Det kan vi endelig nu, og den nye behandlingsvejledning lægger sig heldigvis tæt op af de kliniske retningslinjer.”

”I en længere periode kunne vi inkludere patienter i kliniske studier, og derigennem sikre, at de fik mulighed for at få targeteret behandling. Den mulighed blev lukket ned for noget tid siden, da studierne ikke længere inkluderer patienter, og vores næste studie først åbner efter sommerferien. Det har virkelig været svært som kliniker at stå i en situation, hvor vi har givet patienter en behandling, vi vidste var mindre effektiv, end de behandlinger vi anbefalede i gudelines. Så det er i den grad opløftende, at det er fortid nu.”

Medicinrådet godkendte og sendte den nye behandlingsvejledning ud i forbindelse med seneste rådsmøde, som blev afholdt onsdag d. 21. februar. Medicinrådet har valgt at vurdere de targeterede behandlinger ved at udarbejde en behandlingsvejledning frem for at vurdere lægemidlerne enkeltvis og derefter udarbejde en vejledning. Rådet har således benyttet sig af direkte indplacering. Metoden for vurdering af nye lægemidler og indikationsudvidelser ved en direkte indplacering i en vejledning følger Medicinrådets metodebeskrivelse for vurdering af flere lægemidler inden for samme terapiområde.

Mange valgmuligheder

Af den nye behandlingsvejledning fremgår det, at der, ifølge Medicinrådet, vil være cirka 150 CLL-patienter om året med behandlingsbehov i første linje, heraf har cirka 90 procent ikke del17/TP53-mutation. I denne gruppe forventer rådet, at 40 procent har IGHV-muteret sygdom, mens de resterende 60 procent forventes at have IGHV-umuteret sygdom.

Det fremgår af vejledningen, at patienter med IGHV-umuteret sygdom uden del17/TP53-mutation fremover kan behandles i første linje med tre forskellige BTK-hæmmere (acalabrutinib, ibrutinib og zanubrutinib), en BCL-2-hæmmer (venetoclax) samt et anti-CD20-antistof (obinutuzumab), mens det ikke længere anbefales at anvende kemoimmunterapi. De samme præparater kan anvendes til patienter med IGHV-muteret sygdom uden del17/TP53-mutation og patienter med del17/TP53-mutation. Der varierer fra subgruppe til subgruppe i hvilke kombinationer de forskellige targeterede lægemidler anbefales, og hvor stærk anbefalingen er (se tabel på side 5, 7 og 9 i vejledningen).

Medicinrådet vurderer, at de oplistede interventioner kan ligestilles, når både effekt og bivirkninger tages i betragtning samt at der ikke er klinisk betydende forskelle mellem interventionerne. Medicinrådet betragter derfor alle interventionerne som mulige førstevalgspræparater

”Det er positivt, at det er så mange forskellige behandlinger, der bliver sat sammen og vurderer som mulige interventioner i første linje. Med så forholdsvis mange muligheder på hånden må vi forvente en meningsfuld prisdannelse, hvilket jo også er en del af vores ansvar – at presse priserne ned på et fornuftigt niveau og finde en rimelig balance, når vi introducerer nye lægemidler,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Vi har et offentligt betalt sundhedsvæsen, der bidrager i meget stor stil til afprøvningen af nye behandlinger – og herunder til hæmatologisk behandling – det gør, at firmaerne er nødt til at være opmærksomme på, at de i høj grad lukrerer på dette engagement. Derfor bør firmaerne  lave en rimelig prissætning, så vi kan sikre endnu hurtigere adgang til ny og effektiv behandling. Jeg håber, at de vil være deres ansvar bevidst.”

Medicinrådets behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til CLL har været længe undervejs. Allerede i november 2019 besluttede rådet, at vejledningen skulle udarbejdes. Arbejdet blev imidlertid sat i bero i en periode, men i marts sidste år blev det genoplivet, blandt andet foranlediget af anmodninger fra firmaerne om vurdering af en indikationsudvidelse for BTK-hæmmerne Brukinsa (zanubrutinib) og Imbruvica (ibrutinib) samt en anmodning om en revurdering af Venclyxto (venetoclax) plus obinutuzumab til tidligere ubehandlet CLL. Tilkomst af nye lægemidler på CLL-området samt indikationsudvidelser forventes at skabe et potentiale for ligestilling mellem lægemidlerne, lød det i den protokol, der gik forud for vejledningen.

Medicinrådet havde indtil d. 21. februar ikke en behandlingsvejledning for CLL. Den vejledning, der gik forud for den nye vejledning, var udarbejdet af Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) i 2016, og den baserede sig alene på lægemiddelpriser.

Erfaringen er der allerede

Der findes, som nævnt, en række fase III-studier, der har demonstreret overbevisende effekt af targeteret behandling i første linje til patienter med CLL. Det drejer sig blandt andet om GAIA/CLL13, der har undersøgt tidsbegrænset venetoclax plus obinutuzumab med/uden ibrutinib over for kemoimmunterapi til CLL uden TP53/del17p-mutation. Studiet viste, at patienter med IGHV-umuteret CLL opnåede en signifikant forlænget progressionsfri overlevelses, hvis de fik det targeterede regime frem for kemoimmunterapi i første linje.

Så er der GLOW-studiet, der har vist, at ældre (≥65 år) og komorbide CLL-patienter lever længere, hvis de får venetoclax plus ibrutinib frem for lavdosis kemoimmunterapi. Der er CLL14-studiet, som har demonstreret en kraftig OS-trend til fordel for venetoclax plus obinutuzumab frem for lavdosis kemoimmunterapi for patienter over 18 år med CLL og komorbiditet (P-værdi=0,052). Og endelig har ibrutinib vist OS-gevinst hos yngre patienter (≤65 år) med tidligere ubehandlet CLL sammenlignet med kemoimmunterapi i fase III-studiet ECOG-ACRIN.

”Siden Medicinrådet tilbage i 2020 afslog en ansøgning om ibrugtagning af venetoclax plus obinutuzumab i upfront på baggrund af data fra CLL14-studiet, er evidensen fra de forskellige targeterede førstelinje-studier uden tvivl blevet mere moden. Så rådet har haft bedre data at forholde sig til nu. Når det er sagt, så vurderede fagudvalget allerede for tre år siden, at der var solid evidens for at anbefale targeteret førstelinjebehandling til IGHV-umuterede patienter,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Men nu står vi heldigvis i en situation, hvor vores behandlingsvejledning matcher guidelines i andre lande ret godt. Vi er kommet noget sent til fadet – men nu er vi der, og det er rigtig godt.”

Danmark har i høj grad bidraget med patienter til de omtalte studier, hvorfor erfaringen med præparaterne allerede er til stede på de hæmatologiske afdelinger, siger Carsten Utoft Niemann.

”Vores egne guidelines og ESMO-guidelines forholder sig allerede til, hvordan vi skal navigere i og selektere patienter til forskellige behandlinger. Det handler om at tilpasse efter eksempelvis bivirkningsprofil grundet komorbiditet, skrøbelighed hos patienten og patientens afstand til hospitalet. Og så kommer vi i stadig større grad til at forholde os til de næste skridt i behandlingen. CLL må mere og mere betragtes som en kronisk sygdom, hvor vi skal tænke i at planlægge hele forløbet. Det har vi rigtig gode forudsætninger for at gøre herhjemme qua vores omfattende registerdata.”

Vejledning stadig mangelfuld

Om end Carsten Utoft Niemann er meget begejstret for den udvikling på CLL-området, som vejledningen fra Medicinrådet har igangsat, så er der stadig nogle ting, han savner, at vejledningen tager højde for.

”Jeg savner, at Medicinrådet har forholdt sig til den klasseeffekt, vi ved, at der er ved BTK-hæmmerne. De tre BTK-hæmmere, vi må behandle med er mere eller mindre ens. Der findes data på ibrutinib plus venetoclax – og set fra min stol ville det være naturligt at anbefale, at vi kunne vælge at kombinere venetoclax med en hver af de tre BTK-hæmmere. Det ville være en fordel for patienterne – og vi har jo lov at bruge medicin off label i Danmark,” siger han.

Et andet ankepunkt, Carsten Utoft Niemann har, handler om bivirkninger og livskvalitet.

”Medicinrådet skriver i vejledningen, at det ikke kan forholde sig til forskel i bivirkningsprofil og livskvalitet. Det viser, at vi mangler redskaber til netop dét, og det er ikke lykkedes Medicinrådet at nå frem til, hvordan de bedst inkludere og forholder sig til de informationer, der findes. Det er ærgerligt. Det er vigtig viden at have som kliniker, når der skal træffes behandlingsvalg. Det var et skridt, jeg havde håbet, at Medicinrådet turde at tage,” siger han. 

Carsten Utoft Niemann har for nylig publiceret et paper, der forholder sig til, hvordan man bedst muligt kan prædiktere, hvilke faktorer hos patienter med CLL, der øger risikoen for at få atrieflimren under behandling med BTK-hæmmere.

”Det er denne her vej, vi skal bevæge os som sundhedsvæsen. Og det er oplagt, at vi arbejder på meget tidligt at translatere de forskningsresultater, der findes om bivirkningsbyrde og subgrupper ind i vores guidelines. Vi har forsøgt at skrive det ind i de faglige retningslinjer. Det er ikke nemt, men vi er forpligtede til at afsøge det. og forholde os til det, når vi behandler patienterne,” siger han.