Overlæge: Nu begynder tripletterne for alvor at vise deres potentiale mod AML

ASH:  Ny triple-kombination demonstrerer lovende aktivitet i nydiagnosticerede og tungt forbehandlede patienter med FLT3-ITD-muteret akut myeloid leukæmi (AML). Og toksiciteten er – i modsætning til tidligere tripletter – ikke afskrækkende. Det lover rigtig godt, vurderer Hans Beier Ommen.

Den nye triplet-kombination består af Vanflyta (quizartinib), Venclyxto (venetoclax) og decitabin, og den er testet i et fase I/II-studie, som blev præsenteret på det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #158).

Der forskes flittigt i udviklingen af nye triple-kombinationer til AML, og flere fremtrædende klinikere og forskere har forudset, at tripletterne vil få en afgørende plads i fremtidens behandling af ældre og ’unfit’ patienter med AML. ”Tripletter kommer på mange måder til at tegne fremtiden for denne patientgruppe,” udtalte den finske hæmatolog Mika Kontro blandt andet til Hæmatologisk Tidsskrift sidste år. Hidtil har triplet-kombinationerne imidlertid vist sig at være for toksiske til at få en plads i behandlingen. Men den nye kombination med quizartinib, venetoclax og decitabin bryder med den fortælling, da toksicitetsprofilen ikke er afskrækkende, og det gør tripletten rigtig interessant, siger  Hans Beier Ommen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital.

Måske et skridt nærmere

”Det er rigtig spændende data. Behandlingen har god effekt, og så ser vi en 60-dages mortalitet på nul i studiet; både blandt nydiagnosticerede patienter og patienter, der har mange behandlingslinjer bag sig. I tidligere studier med tripletter til FLT3-ITD-muteret AML har vi set en 60-dages mortalitet på mellem 15 og 20 procent, hvilket er højere end ved intensiv kemoterapi. Så måske er vi et skridt nærmere at få en effektive triplet, som ikke er for toksisk, med denne her kombination” siger han.

Patienter med nydiagnosticeret FLT3-ITD-muteret AML, som ikke er egnede til intensiv kemoterapi, har generelt en dårlig prognose. Patientgruppen har en median samlet overlevelse (OS) på knap 10 måneder, når de behandles med azacitidin og venetoclax, som er standard i første linje. Behovet for nye effektive behandlinger er derfor stort.

Studiet har evalueret effekt og sikkerhed ved quizartinib, venetoclax og decitabin i 50 patienter med r/r eller nydiagnosticeret FLT3-ITD-muteret AML. Frontlinje-kohorten bestod af ti patienter, som var uegnede til intensiv kemoterapi, mens r/r-kohorten var udgjort af 40 patienter, som havde fået ≤5 tidligere behandlinger for AML. 85 procent af r/r-patienterne havde tidligere været eksponeret for ≥1 FLT3-inhibitor (78 procent for gilteritinib), og 40 procent havde været igennem en allogen stamcelletransplantation (ASCT).

Størst potentiale i nydiagnosticerede

På dag 14 fik alle patienter undersøgt deres knoglemarv. Patienter med knoglemarvs (BM)-blaster ≤5 procent fik indstillet behandlingen med venetoclax, mens patienter med BM-blaster >5 procent fortsatte behandlingen med venetoclax i første serie, hvorefter lægemidlet blev administreret fra dag 1 til 14 i fortløbende serier med yderligere dosisreduktion baseret på blodcellegenopretningen. Alle patienter fik ti dages decitabin som induktion efterfulgt af fem dages decitabin i fortløbende serier. Quizartinib blev administreret dagligt. Quizartinib blev administreret i en dosis på 30 mg per dag, da en dosis på 40 mg dagligt viste sig at være for toksisk.

Data viser, at 68 procent af patienterne i r/r-kohorten opnåede komplet respons med ufuldstændig hæmatologisk bedring (CRc). 60-dages mortalitetsraten var 0. Efter en median opfølgningsperiode på 33 måneder var den mediane samlede overlevelse (OS) 7,1 måneder, og etårs OS-raten lå på 22 procent. For patienter, der førhen havde været eksponeret for gilteritinib var CRc-raten 65 procent, mens den mediane OS var 6,9 måneder og etårs OS-raten lå på 21 procent. For patienter, der ikke tidligere havde fået gilteritinib var CRc-raten 77 procent, den mediane OS var 10,3 måneder og etårs OS-raten lå på 25 procent.

I frontlinje-kohorten opnåede alle patienter CRc (syv CR og tre Cri) og henholdsvis 90 procent og 78 procent af patienterne var FLT3-PCR og MFC-negative. Efter en median opfølgningsperiode på 15 måneder var OS ikke nået.

Viser ret lovende effekt

”Resultaterne taler i min optik for at give tripletten som frontlinjebehandling. En median OS, der ikke er nået efter 15 måneder, det er sådan set ret godt i denne her patientgruppe. Men dermed ikke sagt, at tripletten ikke også kan være relevant i de senere linjer. Data viser en ret lovende effekt, når man tænker over, at mange af patienterne er meget tungt forbehandlede, og tidligere har været eksponeret for en FLT3-hæmmer,” siger Hans Beier Ommen.  

”Hvorfor lige netop denne her kombination af stoffer er både effektiv og relativt sikker, det er svært at sige på nuværende tidspunkt. Det kan være valget af FLT3-hæmmer, eller det kan være den tætte monitorering af patienterne og dosisjusteringen af komponenter efter behov. Det er uvist for nu.”

I r/r-kohorten oplevede >10 procent af patienterne grad ≥3 ikke-hæmatologisk toksicitet i relation til behandlingen. De fik pneumoni (73 procent), neutropen feber (53 procent), sepsis (18 procent), bakteriæmi (15 procent), hudinfektioner (18 procent) og GI-symptomer (13 procent). Forekomsten af grad ≥3 ikke-hæmatologisk toksicitet var mindre hyppig i frontlinje-kohorten. Den mediane genopretningstid for neutrofil-antal (ANC >500/μL) og blodplader (>50 x 10^9/L) var henholdsvis 43 dage og 49 dage i r/r-kohorten og 40 dage og 40 dage i frontline-kohorten.

Andre tripletter på vej

Ved seneste opfølgning var to patienter i frontlinje-kohorten døde grundet recidiv af AML, og én patient var død i remission efter ASCT. Ud af de 40 patienter i r/r-kohorten var 9 stadig i live på tidspunktet for data-cutoff (syv i CR og to med recidiverende sygdom). 26 ud af de 31 dødsfald i r/r-kohorten skyldtes recidiverende eller refraktær leukæmi, mens resterende dødsfald var sket i CR.

”Toxicitetsprofilen taler – som nævnt – for brugen af tripletten. Når det er sagt, så er patienternes knoglemarv lang tid om at regenerere efter behandlingen – en del længere tid end efter en intensiv kemoterapi. Så kombinationen er toksisk. Men der er noget, der tyder på, at den toxicitet, der er, er mere knoglemarvsrettet, så patienterne slipper for skader på andre organer og slimhinder. Det kan være forklaring på, at 60-dages mortaliteten ligger på nul,” siger Hans Beier Ommen.

Triple-kombinationer undersøges også til andre subgrupper end de FLT3-ITD-muterede patienter. Danske afdelinger deltager for eksempel aktuelt i et studie, der undersøger azacitidin plus venetoclax sammen med IDH1-hæmmeren ivosidenib overfor azacitidin og ivosidenib til IDH1-muterede AML-patienter. Derudover er der snak om at inkorporere menin-hæmmere og IDH2-hæmmere i triple-kombinationer. Sidstnævnte har imidlertid skuffet lidt i de finale afrapporteringer, hvorfor tripletter til IDH2-muterede AML-patienter måske ikke ligger lige til højrebenet for nuværende.

Et andet lægemiddel, som, ifølge Hans Beier Ommen, kan vise sig at blive interessant i en triplet-sammenhæng er pegcrisantaspase. Prækliniske data indikerer, at pegcrisantaspase kan forebygge resistens over for venetoclax, hvilket er et hyppigt problem. Og på ASH i år præsenteres der data på pegcrisantaspase sammen med venetoclax (abstract #60)

”Pegcrisantaspase sammen med azacitidin og venetoclax kunne umiddelbart godt være en triplet med potentiale til nogen af de patienter, der ikke har en FLT3- eller en IDH1-mutation. Men vi skal selvfølgelig være meget opmærksomme på, om det bliver for toksisk,” siger Hans Beier Ommen.