Triplet-behandlinger bliver vigtig komponent i behandlingen af unfit-AML i fremtiden
Venclyxto (venetoclax) plus azacitidin er ved at manifestere sig som ny backbone i behandlingen af ældre/’unfit’-patienter med akut myeloid leukæmi (AML). Det er dog ikke alle, der responderer eller har længerevarende effekt af behandlingen.
Koden til at sikre disse patienter en bedre behandling kan knækkes ved at tillægge et ekstra stof til behandlingen, forudser Mika Kontro.
Behandling med venetoclax plus azacitidin har gjort en meget markant forskel for de 20-30 procent af patienter med AML, som ikke egner sig til konventionel kemoterapi. Det studie, der ligger til grund for den amerikanske- og den europæiske godkendelse af behandlingen (DiNardo et al., 2020 N. Engl. J. Med.) viser, at patienterne opnår en median overlevelsesgevinst (OS) på godt fem måneder sammenlignet med azacitidin alene (14,7 måneder versus 9,6 måneder).
Det er imidlertid ikke alle ældre/’unfit’-patienter, der responderer ligesom det heller ikke alle, der opnår længerevarende respons på venetoclax plus azacitidin. Det gælder f.eks. patienter med TP53-mutation. Omkring halvdelen af de TP53-muterede patienter responderer ikke på venetoclax plus azacitidin, og de patienter, som responderer, har en OS på blot seks måneder. Det er en udfordring, vi har stort fokus på at håndtere og finde løsninger på, siger Mika Kontro, hæmatolog og konsulent ved Helsinki Universitetshospital.
”Antallet af TP53-mutationer øges med alderen og i og med, at vores patienter typisk diagnosticeres i en ret fremskreden alder, så fylder de TP53-muterede patienter meget og udgør en stor udfordring for os i klinikken. Indtil videre har vi ikke haft det store held med at finde effektive behandlinger til dem, men jeg tror, at de nye triplet-behandlinger, der er under klinisk afprøvning, vil gøre en kæmpe forskel for de TP53-muterede patienter – og for flere andre AML-patienter, som ikke responderer eller som hurtig mister respons på venetoclax plus azacitidin.”
Mika Kontro deltog som oplægsholder på det nylige nordiske AML-webinar, der afholdtes af Den Nordiske AML-gruppe i regi af Hæmatologisk Tidsskrift d. 9. november. Mødet fokuserede netop på nye behandlingsmuligheder for ældre/’unfit’ patienter med AML i de nordiske lande. Mika Kontro holdt mødets første oplæg med titlen ’Treatment of the unfit AML patient in Finland’.
Tillæg af et tredje stof
Der forskes flittigt i udviklingen af nye triplet-behandlinger, og flere tripletter er i klinisk afprøvning. Tripletterne består typisk af venetoclax, azacitidin og et tredje stof, f.eks. et immunterapeutisk stof eller antistof. Mika Kontro er selv involveret i et firmainitieret studie, som undersøger effekten og sikkerheden ved at tillægge et nyt stof, der virker ved at aktivere makrofagerne, til behandlingen med venetoclax plus azacitidin. Personligt mener han, at triplet-konceptet vil få en afgørende plads i fremtidens behandling af ældre/’unfit’ AML-patienter.
”Tripletterne kommer på mange måder til at tegne fremtiden for denne patientgruppe,” siger han.
Mika Kontro har været leder af det såkaldte VenEx-studie, der er initieret af den finske AML-gruppe. Studiet har haft til formål at undersøge den optimale dosering af venetoclax i ældre/’unfit’-patienter samt forstå hvilke mekanismer, der er på spil hos patienterne med primær resistens eller patienter, som hurtigt udvikler resistens over for behandlingen.
”Vi forstår ikke mekanismerne til fulde, men vi ved, at der er bestemte mutationer, som er korreleret til manglende eller kortvarig respons, f.eks. TP53-mutation og formentlig også RAS-mutationer. Ved at tillægge et nyt stof til venetoclax og azacitidin kan vi forhåbentlig forhindre resistensudviklingen – eller i hvert fald udskyde tiden til relaps. De fleste af de stoffer som testes i tillæg til venetoclax og azacitidin er lavtoksiske, så de også kan tåles af ældre og skrøbelige patienter,” siger Mika Kontro.
Der er, ifølge Mika Kontro, store forventninger til tripletterne, men de er ikke de eneste interessante nye stoffer, som er under klinisk udvikling. Mika Kontro nævner MCL-1- og Bcl-XL-hæmmere som eksempler på andre lovende behandlingskoncepter.
På vej til at blive en kronisk sygdom
Flere af de nye stoffer og kombinationsbehandlinger i pipeline er interessante, og kommer vil gøre en betydelig forskel for ældre/’unfit’ AML-patienter, men behandlingerne er, ifølge Mika Kontro, formentlig ikke kurative. Men det er heller ikke det eneste mål for succes, siger han.
”Jeg mener, at vi med fordel kan spejde til vores kollegaer på myelomatose-området. Myelomatose er sjældent en kurabel sygdom, men på myelomatose-området har man haft succes med at udvikle behandlinger, der effektivt udskyder tiden til remmission. Og når én behandling svigter, har man en anden klar, som kan tage over og give patienterne ekstra levetid.”
Mika Kontro tilføjer:
”Min vurdering er, at vi bevæger os i den samme retning på AML-området; i retning af at gøre sygdommen til en kronisk lidelse. Og det er et rigtig godt mål at have. Jeg tror på denne her tilgang, hvor vi har en række gode behandlinger til rådighed, vi løbende kan give patienterne, når de progredierer.”
