PFS-gevinst ved tidsbegrænset venetoclax-kombination i CLL bibeholdes efter fire år

ASH:  Tidsbegrænset førstelinjebehandling med Venclyxto (venetoclax) plus Gazyvaro (obinutuzumab) med eller uden Imbruvica (ibrutinib) resulterer fortsat i en signifikant forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) ved kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) sammenlignet med kemoimmunterapi (CIT) efter fire års opfølgning.

Det viser fireårsdata fra fase III-studiet GAIA/CLL13, som blev præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #635)

”De opdaterede data understreger dét, vi så i originalpublikationen, nemlig, at obinutuzumab plus venetoclax plus/minus ibrutinib er en signifikant bedre behandling i første linje til CLL – særligt, når det gælder den subgruppe af CLL-patienter, som er IGHV-umuterede. Man vil med den relativt korte opfølgning i GAIA/CLL13 ikke forvente at se en forskel i overlevelsen endnu, men ekstrapolerer man data fra andre studier, forventer jeg at se en overlevelsesgevinst de kommende år,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital.

Danske patienter har ikke adgang

GAIA/CLL13-studiet er langt fra det eneste studie, der har vist effekt af at give targeteret behandling upfront til patienter med CLL. Alligevel har danske CLL-patienter fortsat ikke adgang til targeteret førstelinjebehandling. Vi er fortsat et af de eneste lande i Nordeuropa, hvor IGHV-umuterede CLL-patienter får kemoimmunterapi. Herhjemme er det alene den forholdsvis lille andel af tidligere ubehandlede patienter med TP53/del17p-mutation, der kan få targeteret behandling som standard. Hæmatologisk Tidsskrift har tidligere i år omtalt situationen på CLL-området, og i den forbindelse udtalte Christian Bjørn Poulsen følgende:

”Vi står som Sorteper i Skandinavien og i store dele af Europa. Vi er rigtig kede af, at der inden for vores diagnoseområde ikke bliver godkendt de behandlinger, som patienterne vil have mest gavn af at få. Som situationen er nu, har vi reelt ikke mulighed for at behandle CLL-patienterne i Danmark ordentligt og på niveau med de lande, vi ellers sammenligner os med.”

Ingen signifikant forskel i OS

GAIA/CLL13 har inkluderet 926 behandlingsnaive CLL-patienter uden TP53-mutationer. De havde en medianalder på 61 år. Størstedelen af deltagerne havde sygdom i et fremskredent Binet-stadie, og 56 procent af patienterne var IGHV-umuterede. De blev randomiseret 1:1:1:1 til CIT (n=229), tidsbegrænset venetoclax plus rituximab (RV, n=237), GV ( n=229) eller GIV(n=231).

Efter en median opfølgningstid på 50,7 måneder (44,6-57,9) var der ikke længere nogen patienter, der fik studiebehandlingen. PFS fortsatte med at være overlegen for GV og GIV sammenlignet med CIT (GV: median PFS ikke-nået versus 59,4 måneder; HR=0,47 [97,5% CI 0,32-0,69], p<0,001; GIV: median PFS ikke-nået versus 59,4 måneder; HR=0,30 [97,5% CI 0,19-0,47], p<0,001). PFS for GV og Giv var også overlegen sammenlignet med RV (GV: median PFS ikke-nået versus 63,2 måneder; HR= 0,57 [97,5% CI 0,38-0,84], p=0,001; GIV: median PFS ikke-nået versus 63,2 måneder, HR=0,38 [97,5% CI 0,24-0,59], p<0,001). PFS for GIV og GV var ikke signifikant forskellig. GIV var imidlertid associeret med længere PFS end GV i patienter med umuteret IGHV, men ikke i patienter med muteret IGHV.

Den estimerede fireårs PFS-rate var 62 procent for CIT, 70,1 procent for RV, 81,8 procent for GV og 85,5 procent for GIV. Og der var fortsat ingen signifikant forskel i OS mellem armene. Den fireårige OS rate 93,5 procent for CIT, 96,2 procent for RV, 95,1 procent for GV og 95,0 procent for GIV.

Data fra en multivariable analyse viste videre, at patienter med umuteret IGHV samt patienter med omfattende sygdom (alle lymfeknuder ≥ 5 cm) havde en dårligere PFS end de resterende patienter i de kombinerede GV/GIV-arme.

 MRD er i fokus

Efter 15 måneder var det muligt at indhente oplysninger om minimal residual sygdom (MRD) hos 816 ud af de 926 patienter. Disse data viser, at 22,7 procent af patienterne i CIT-armen, 23,6 procent i RV-armen, 60,3 procent i GV-armen og 66,2 procent i GIV-armen opnåede uMRD <10^-6 (uMRD6). I alle arme var PFS kortere hos patienter med MRD ≥10^-6 sammenlignet med patienter med uMRD6.

”Vi har i en tid vist, at dybden af remission har betydning ved tidsbegrænsede CLL-behandlinger. I dette studie har man målt helt ned til mindre end en CLL-celle per million B-celler (<10^-6), og fundet at det er et særdeles vigtigt prognostikum for tid til tilbagefald. Kort sagt: Jo færre CLL-celler en patient har tilbage efter tidsbegrænset behandling, des bedre er det,” siger Christian Bjørn Poulsen.  

”Hos mange patienter vil det være en vigtig information. Og fagligt set er det også et område, der fokuseres på; at stoppe behandlingen, når man har slået sygdommen tilstrækkelig ned, og omvendt fortsætte den i fald der er forventning om, at sygdommen kan komme igen indenfor kort tid. Denne såkaldt MRD-guidede tilgang adresseres i flere studier, blandt andet i det dansk-hollandske VISION-studie.”

Andelen af grad ≥3 infektioner var højest i GIV- og CIT-armen, og hjertelidelser var mest hyppige med GIV. Infektionsraten ved GIV har tidligere fået forskere til at stille spørgsmål ved, om ibrutinib giver tilstrækkelig nok effekt til at berettige lægemidlets plads i behandlingen.

Fatale bivirkninger opstod hos 7,4 procent af patienterne i CIT-armen 3,4 procent i RV-armen, 3,9 procent i GV-armen og 4,8 procent i GIV-armen. Forekomsten af anden primær malignitet var højere med CIT sammenlignet med RV, GV og GIV.