MRD-måling har potentiale til at guide behandlingen af de mest skrøbelige AML-patienter

Monitorering af målbar restsygdom (MRD) har vist sig at være et effektivt redskab til at vurdere, om patienter med akut myeloid leukæmi (AML) skal transplanteres efter behandling med intensiv kemoterapi. Forhåbentlig kan MRD også i fremtiden bruges til at regulere varighed og intensitet af semiintensiv kemoterapi og herved reducere toxicitet for de mest skrøbelige AML-patienter.

Hvis en patient med NPM1-positiv AML er MRD-negativ efter to serier intensiv kemoterapi, så er det forsvarligt at antage at kemoterapien har fået bugt med leukæmien og undlade at transplantere patienten. Er patienten derimod MRD-positiv, så er der ingen tvivl om, at en transplantation er det rette behandlingsvalg, da tilbagefaldsraten for MRD-positive patienter ligger på 76 procent. Det var læren fra det engelske UK MRC AML17-studie fra 2016, og der er efterhånden bred enighed inden for Danmarks grænser om, at MRD-monitorering er et validt beslutningsredskab i denne situation.

NPM1-positiv AML udgør cirka 30 procent af alle nye AML-tilfælde, og udgør derved den største subgruppe inden for AML. Studier tyder på, at MRD-monitorering også kommer til at spille en vigtig rolle inden for andre og mindre hyppige subgrupper. Men dér, hvor det for alvor bliver interessant at følge udviklingen på MRD-området de kommende år, det er inden for monitoreringen af de mest skrøbelige AML-patienter. Det vil sige den gruppe, der for nylig har fået adgang til semiintensiv kemoterapi med Vidaza (azacitidin) og Venclyxto (venetoclax). Det vurderer Hans Beier Ommen, overlæge på Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital.

”Azacitidin plus venetoclax er en rigtig effektiv behandling, men den er en del mere toksisk, end vi først antog. Der er ret mange patienter, der får omfattende knoglemarvssvigt, og som bliver meget syge af behandlingen. Og derfor er vi meget interesserede i at finde ud af, om vi kan bruge MRD til at justere behandlingen efter,” siger han.

Mere skånsom administration

Hans Beier Ommen holdt oplæg om netop MRD-monitorering ved det Nordiske AML-møde, som blev afholdt i Bergen sidst i august i år. Her var AML-eksperter fra hele Norden samlet i to dage for at diskutere tendenser og udfordringer samt afsøge mulighederne for tættere samarbejde på tværs af Norden inden for forskning og behandling af AML. Det var, ifølge Hans Beier Ommen, tydeligt, at toxicitets-problematikken ved azacitidin plus venetoclax-regimet var højt på dagsordenen hos alle deltagende. Og at der bliver gjort et stort arbejde for at finde ud af, om behandlingen i praksis kan administreres på en mere skånsom måde, end det foreskrives i registreringsstudiet.

”Registreringsstudiet siger, at vi skal blive ved med at behandle patienterne indtil de får recidiv. For de patienter, som klarer sig bedst, kan det være en periode på helt op til fem år. Det er en krads behandling at udsætte knoglemarven for så længe,” siger Hans Beier Ommen.  

”Ved at følge patienterne med MRD-monitorering kan vi forhåbentlig opnå en mere skånsom måde at administrere behandlingen på. Enten ved at nedjustere dosis, nedsætte antallet af serier eller helt stoppe behandlingen hos patienter, som bliver MRD-negative – og så genoptage behandlingen efter en periode, hvis patienterne igen får MRD i blodet.”  

Det er drømmescenariet, men om det kan lade sig gøre i praksis, det er endnu uvist.

”Alle data vi har på MRD-monitorering er genereret på patienter, som har fået intensiv kemoterapi, og de kan ikke overføres til patienter, der får et semiintensivt regime. Så vi står egentlig dér, hvor vi stod for 10-15 år siden med de intensivt behandlede patienter. Vi skal starte forfra og undersøge, hvordan vi kan bruge MRD-monitorering i azacitidin-venetoclax-gruppen,” siger Hans Beier Ommen.

Ny viden på vej

I dag findes der ikke megen viden om, hvordan det påvirker patienter at administrere behandlingen med azacitidin og venetoclax anderledes, end det foreskrives i registreringsstudierne. Men der er flere studier på vej, som kommer til at udfylde nogen af videnshullerne. Blandt andet fase II-studiet LD-VenEX, som finder sted i regi af den Nordiske AML-gruppe. Det primære formål med LD-VenEx er netop at undersøge, hvordan azacitidin plus venetoclax kan administreres bedst muligt.

I registreringsstudiet fik patienterne i den eksperimentelle arm venetoclax (400 mg) plus azacitidin (75 mg) i serier à 7 dage efterfulgt af venetoclax alene i 21 dage. Data viser, at 66 procent af patienterne i den eksperimentelle arm opnåede komplet respons (CR) på behandlingen versus 28 procent i den arm, der fik azacitidin alene. Den mediane samlede overlevelse (OS) for patienterne i den eksperimentelle arm var 14,7 måneder, mens den var 9,6 måneder i kontrolarmen. Behandling med venetoclax plus azacitidin belastede imidlertid knoglemarven og førte til flere infektioner, øget transfusionsbehov og flere indlæggelser.

I LD-VenEx har man fjernet de 21 dage med venetoclax alene for at undgå, at behandlingen bliver for toksisk. Det har man gjort på baggrund af erfaringer fra blandt andet Karolinska Sygehuset i Stockholm, der indikerer, at kortere behandlingsvarighed svarende til en lavere dosis er lige effektiv og skåner patienterne for bivirkninger. Patienterne behandles med venetoclax i 14 dages intervaller, indtil de opnår CR. Herefter begrænses behandlingsperioden til syv dage. Behandlingen fortsættes i to år, eller indtil patienterne får tilbagefald eller oplever uacceptable bivirkninger.

”De forskere, der designede LD-VenEX-studiet var meget forudseende – det er en stor fordel, at vi allerede nu er på vej med data, der kan gøre os klogere på, hvordan vi bedst balancerer effekt og bivirkninger, når vi behandler patienter med venetoclax og azacitidin,” siger Hans Beier Ommen.

LD-VenEX kommer i alt til at inkludere 117 patienterne, der bliver fulgt i fem år fra behandlingsstart.

Læs mere om LD-VenEX her.