Langtidsdata fra CLL14 stadfæster gevinsten ved målrettet terapi i 1L på tværs af CLL-subgrupper

EHA: Seksårsdata fra CLL14-studiet bekræfter, at Venclyxto (venetoclax) plus Gazyvaro (obinutuzumab) i første linje er et bedre valg end chlorambucil plus obinutuzumab til de mest skrøbelige patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). CLL14 er endnu et studie i rækken, der bekræfter gevinsten ved målrettet behandling upfront på tværs af CLL-subgrupper.

De opdaterede data fra fase III-studiet CLL14 blev præsenteret på en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i Frankfurt (abstract #S145).

CLL14 er det fjerde studie i rækken af store fase III-studier, som inden for de senere år har sat en tydelig streg under, at der er meget at vinde ved at behandle CLL-patinter med målrettet behandling i første linje frem for med kemoimmunterapi.

”Vi har nu langtidsdata fra fase III-studier i samtlige CLL-subgrupper, der demonstrerer, at der er en klar gevinst at hente ved at erstatte kemoimmunterapi med målrettet behandling i første linje. Alle studierne viser en signifikant progressionsfri overlevelsesgevinst, og flere af studierne demonstrerer også en OS-fordel. Det forpligter os altså til at give vores patienter adgang til målrettet behandling upfront,” siger Carsten Utoft Niemann, overlæge på Rigshospitalets afdeling for Blodsygdomme.

De andre studier, som Carsten Utoft Niemann refererer til, er GLOW-studiet, der for den samme gruppe af patienter som CLL14 har vist, at ældre (≥65 år) og komorbide CLL-patienter lever længere (OS), hvis de får venetoclax plus ibrutinib frem for lavdosis kemoimmunterapi (chlorambucil plus obinutuzumab). Og GAIA/CLL13-studiet, der har demonstreret en signifikant progressionsfri overlevelses (PFS)-gevinst til fordel for venetoclax plus obinutuzumab med eller uden ibrutinib frem for kemoimmunterapi i behandlingsnaive patienter med CLL uden TP53/del(17p)-mutation i god almentilstand. Og endelig har rituximab i kombination med ibrutinib demonstreret OS-gevinst for yngre patienter (≤70år) med tidligere ubehandlet CLL sammenlignet med kemoimmunterapi i et fase III-studie.

Patienterne lever længere

I CLL14 blev 432 patienter med tidligere ubehandlet CLL og komorbiditet randomiseret 1:1 til 12 serier venetoclax plus seks serier obinutuzumab (Ven-Obi; n=216) eller 12 serier chlorambucil plus seks serier obinutuzumab (Clb-Obi; n=216). Studiets primære endepunkt var PFS, mens sekundære endepunkter inkluderede bivirkningsprofil, minimal restsygdoms (MRD)-rate, tid til næste behandling (TTNT) og OS.  

Efter en median opfølgningsperiode på 76,4 måneder (52,5-80,5) viser data, at patienterne i Ven-Obi-armen fortsat havde en signifikant bedre PFS sammenlignet med patienterne i Clb-Obi-armen (median 76,2 måneder versus 36,4 måneder; HR=0,40 [95% CI 0,31-0,52]; P<0,0001). Andelen af patienter, som opnåede MRD-negativitet var ligeledes højere i Ven-Obi-armen end i Clb-Obi-armen. Den seksårige OS-rate var 78,7 procent i Ven-Obi-armen versus 69,2 procent i Clb-Obi-armen (HR=0,69 [0,48-1,01]; P=0,052). I løbet af studieperioden døde 48 patienter i Ven-Obi-armen (ni relateret til progression), mens det gjaldt 70 patienter i Clb-Obi-armen (26 relateret til progression).

Fem år efter at have færdiggjort behandlingen med Ven-Obi var mere end halvdelen af patienterne fortsat i remission, mens mere end 60 procent endnu ikke havde modtaget andenlinjebehandling.

”Vi ser fortsat en meget signifikant PFS-gevinst til fordel for Ven-Obi. Og studiet er også meget tæt på at demonstrere en OS-gevinst. P-værdien er så tæt på at være signifikant, at jeg godt tør sige, at patienterne lever længere på Ven-Obi end på kemoimmunterapi. Den påstand understøttes af data fra GLOW-studiet, der – ligesom CLL14-studiet – har inkluderet ældre, komorbide CLL-patienter. Og her ser vi netop en signifikant OS-gevinst til fordel for den målrettede behandling,” siger Carsten Utoft Niemann.   

Det fremgår af abstractet, at der ikke blev rapporteret nye sikkerhedssignaler ved opfølgningen efter seks år. Der blev observeret sekundær primær malignitet hos 30 patienter i Ven-Obi-armen og hos 18 patienter i Clb-Obi-armen, men der var ikke et specifikt mønster i de flere kræfttilfælde i Ven-Obi-armen, og andre studier med Ven-Obi har ikke fundet en overhyppighed af andre typer kræft. To Richters transformationer blev observeret i Ven-Obi-armen, mens der var fire i Clb-Obi-armen.      

Danmark skiller sig ud

I Danmark er Ven-Obi anbefalet som førstevalg til behandling af tidligere ubehandlede CLL-patienter med TP53/del(17p)-mutation, mens den store gruppe af TP53 wildtype-patienter fortsat ikke har adgang til målrettet behandling i første linje og derfor behandles med kemoimmunterapi. I de fleste andre lande i Europa – bortset fra Norge – er kemoimmunterapi i første linje en saga blot for alle patienter med CLL.

Medicinrådet oplyser, at rådet aktuelt revurderer anbefalingen vedrørende Ven-Obi i førstelinje, da ansøger har indsendt en anmodning om revurdering. Det fremgår ikke, hvornår Medicinrådet regner med at have den revurderede anbefaling klar.

I forbindelse med publiceringen af de finale data fra GAIA/CLL13-studiet i maj i år var Carsten Utoft Niemann ude med en skarp kritik af, at Medicinrådet og lægemiddelfirmaerne aktuelt ikke tillader målrettet terapi upfront til patienter med IGHV-umuteret CLL.

”(…) Jeg er oprigtig forarget over, at Medicinrådet og industrien endnu ikke har landet en aftale og fået sat en pris, som begge parter kan leve med(…). Som læge er det svært at skulle se patienterne i øjnene og give dem en behandling, som vi ved, er mindre effektiv end de målrettede regimer, der gives andre steder i Europa. Det er første gang i min tid som læge, at jeg grundet økonomiske begrænsninger føler at jeg kommer til at svigte mit lægeløfte,” sagde han dengang til Hæmatologisk Tidsskrift.

Tidligere har det været muligt at inkludere patienter med IGHV-umuteret CLL i kliniske studier, og på den måde give dem adgang til målrettet førstelinjebehandling. Men disse studier er i dag lukket for inklusion.