Nye behandlingsmuligheder for AML skaber opbrud i de traditionelle unfit-kriterier

De omkring 30-40 procent af patienter med akut myeloid leukæmi (AML), der ikke tåler intensiv kemoterapi, kategoriseres som unfit. Den nylige anbefaling af Venclyxto (venetoclax) plus azacitidin i første linje til denne gruppe sår imidlertid tvivl om, hvorvidt patienterne stadig bør omtales som ’unfit’.

Vi bør nok gentænke ’unfit’-kategorien nu, hvor vi har fået adgang til et nyt behandlingsregime, som har vist sig at gøre en stor forskel for de AML-patienter, der er for skrøbelige til at få behandling med konventionel kemoterapi. Sådan lyder vurderingen fra Mika Kontro, hæmatolog og konsulent ved Helsinki Universitetshospital.

”Venetoclax plus azacitidin har været en ’gamechanger’ i AML-behandlingen, og man kan med rette diskutere, om behandlingen ikke også bør blive en ’gamechanger’ i forhold til, hvordan vi klassificerer vores ’unfit’-patienter. Tidligere tænkte vi på ’unfit’-patienterne som en gruppe, der ikke kunne tåle konventionel kemoterapi. I dag tænker vi snarere, at de er en patientgruppe, som har mere gavn af venetoclax plus azacitidin frem for kemoterapi,” siger Mika Kontro.

Han tilføjer:

”Vi arbejder stadig med de traditionelle ’unfit’-klassifikationskriterier, men de er ikke skrevet i sten. Jeg tror, at introduktionen af venetoclax plus azacitidin vil modificere kriterierne og måden vi ser på patientgruppen.”     

Mika Kontro deltager som oplægsholder på det forestående nordiske AML-webinar, der afholdes af Den Nordiske AML-gruppe i regi af Hæmatologisk Tidsskrift d. 9. november. Mødet fokuserer netop på nye behandlingsmuligheder for ældre/’unfit’ patienter med AML i de nordiske lande. Mika Kontro skal holde mødets første oplæg med titlen ’Treatment of the unfit AML patient in Finland’.

Forskellige tilgange i Norden

Sidste år godkendte den europæiske lægemiddelmyndighed EMA venetoclax i kombination med et hypomethylerende stof (azacitidin/decitabin) til patienter med nydiagnosticeret AML, der ikke er kandidater til konventionel kemoterapi. Erfaringerne med behandlingen varierer på tværs af de nordiske lande.    

Knap en tredjedel af den samlede AML-population egner sig ikke til behandling med konventionel kemoterapi. Forud for introduktionen af venetoclax plus azacitidin i første linje var der, ifølge Mika Kontro, stor forskel på, hvordan man i de nordiske lande behandlede ældre/’unfit’-patienterne.

”I Sverige har hæmatologerne været mere ivrige i forhold til at give konventionel kemoterapi til de ældre patienter over 65 år, og det har man haft fin effekt af. I Finland har vi været mere konservative og i mange tilfælde valgt at behandle disse patienter med azacitidin alene. Vi har indtil for nylig ikke haft særlig gode behandlingsmuligheder til de ældre/’unfit’-patienter, og vi har måttet jonglere med de muligheder vi trods alt havde – dog uden at opnå imponerende resultater,” siger Mika Kontro.

Nu kan en betydelig del af de ældre/’unfit’-patienter tilbydes venetoclax plus azacitidin, og det vil formentlig betyde, at behandlingen af patientgruppen bliver noget mere strømlinet på tværs af de nordiske lande, vurderer Mika Kontro.

Et stort skridt i den rigtige retning

Det studie, der ligger til grund for både de amerikanske – og europæiske lægemiddelmyndigheders godkendelse af venetoclax sammen med azacitidin (DiNardo et al., 2020 N. Engl. J. Med. red.) har vist, at behandlingen giver signifikant bedre klinisk respons end azacitidin alene. Patienterne i den eksperimentelle arm fik venetoclax (400 mg) plus azacitidin/decitabin (75 mg) i serier à syv dage efterfulgt af venetoclax alene i 21 dage.

Data viser, at 66 procent af patienterne i den eksperimentelle arm opnåede komplet respons (CR) på behandlingen versus 28 procent i kontrolarmen. Den mediane OS for patienter, der fik venetoclax plus azacitidin var 14,7 måneder versus 9,6 måneder i kontrolarmen. Kombinationsbehandlingen førte til flere infektioner, øget transfusionsbehov og flere indlæggelser. 

”Ved behandling med azacitidin alene opnåede vi kun respons hos cirka hver tredje patient, og den samlede overlevelse lå på omkring ti måneder. To ud af tre patienter responderer på behandling med venetoclax plus azacitidin, og overlevelsen er løftet til knap 15 måneder. Så vores adgang til at behandle de ældre/’unfit’-patienter med venetoclax plus azacitidin er et kæmpestort skridt i den rigtige retning,” siger Mika Kontro.

Han tilføjer:

”Jeg tror, at venetoclax plus azacitidin kommer til at erstatte azacitidin alene som backbone i de kliniske studier fremadrettet.”

Stadig rum til forbedring

Mika Kontro understreger, at der stadig er rum til yderligere forbedring inde for behandlingen af de ældre/’unfit’-patienter. Venetoclax er associeret med betydelig toxicitet – overvejende neutropeni -, og det betyder, at en del patienter vil være for skrøbelige til at få kombinationsbehandlingen, og altså fortsat vil tilbydes azacitidin alene.

”Det nordiske LD-VenEx-studie ser bl.a. på, om det er muligt at reducere dosis af venetoclax for at mindske bivirkninger, men stadig opnå den ønskede effekt. Svarene kan forhåbentlig bidrage til, at vi kan forhindre en del af den toksicitet ved venetoclax, vi ser i dag – og dermed behandle en større andel af patienterne,” siger Mika Kontro.

Læs om det nordiske LD-VenEx-studie her.

Ydermere – og mindst lige så relevant – er det essentielt at blive klogere på, hvad der karakteriserer de patienter, som ikke har respons på venetoclax plus azacitidin, samt hvorfor nogle patienter ikke opnår en forbedret overlevelse på behandlingen.

”Der bliver forsket flittigt i disse problemstillinger. Bl.a. forsker vi i mit eget laboratorium i venetoclax-resistens og i de patientgrupper, som ikke har den ventede effekt af behandlingen. Vi begynder at se et mønster i, at patienter med bestemte mutationer er særligt sensitive for venetoclax – f.eks. NPM1- og IDH2-mutationer –, mens patienter med andre mutationer typisk har dårlig respons eller har primær resistens over for behandlingen,” siger Mika Kontro. 

Mika Kontro kommer bl.a. til at tale om erfaringer fra det finske VenEx-studie under sit oplæg på det nordiske AML-webinar.