En helt ny behandlingsæra: Første genterapi til hæmofili A godkendt

Den første form for genterapi, Roctavian, er for første gang nogensinde godkendt af EMA til hæmofili A. Det er revolutionerende nyt og markerer en helt ny behandlingsæra på hæmofiliområdet, hvor sygdommen potentielt kan kureres. 

Sådan lyder det fra Eva Funding, der er overlæge på Hæmatologisk Afdeling, Rigshospitalet og medlem af fagudvalget for blødersygdomme i Medicinrådet, der forklarer, at det er den første terapi, der har en kurativ effekt på hæmofili A.

“Det er et meget stort skridt fremad på hæmofili-området ind i en ny behandlingsæra, men man skal huske på, at den betingede godkendelse er med forbeholdet om at, der skal foreligge flere data på sigt, for der er stadig mange ubesvarede spørgsmål, som hvem behandlingen virker særligt godt til, og hvor lang tid effekten reelt holder,” siger hun.

Genterapien Roctavian (Valoctocogene roxaparvovec) har i november modtaget en betinget godkendelse af Europa-Kommissionen til behandling af voksne med svær hæmofili A uden anamnese med inhibitor mod faktor VIII og uden påviselige antistoffer mod AAV5. 

Lægemidlet blev godkendt på baggrund af det hidtil mest omfattende studieprogram for genterapi ved hæmofili A, fase III-studiet GENEr8, som omfattede 134 mænd med svær hæmofili A.

En milepæl for patienter

Behandlingen, der er baseret på AAV5-vektor, består af en engangsinfusion, der indeholder et funktionelt gen, der er designet til at sætte kroppen i stand til selv at producere koagulationsfaktor VIII på egen hånd uden behov for fortsat hæmofiliprofylakse.

Det er i stor kontrast til nuværende behandlinger som blandt andre gensplejset faktorkoncentrat, der indeholder faktor VIII, som skal gives flere gange ugentligt gennem hele livet. Den nye genterapi er derfor revolutionerende, hvis effekten holder på længere sigt, lyder det fra Eva Funding.

“De foreløbige data viser, at der er potentiale for helt at helbrede nogle hæmofili A-patienter, og det er en milepæl, vi ikke før har passeret. Det vil betyde, at patienterne i langt højere grad vil kunne leve et normalt liv og give en højere livskvalitet, og det er en stor nyhed” siger hun.  

Roctavian er endnu ikke godkendt i USA, men en eventuel godkendelse er på programmet og skal tages stilling til inden marts 2023.

Langtidsdata mangler 

Med den nye genterapi opstår også en række ubesvarede spørgsmål om effekten og varigheden af respons blandt hæmofili A-patienterne. I fase III-studiet GENEr8 gav genterapien højere FVIII-aktivitet og færre blødninger i løbet af de to til tre år studiet foregik, men effekten var svingende og så – for nogle – ud til at falde over tid, forklarer Eva Funding.

“Nogle deltagere fik et meget højt niveau af FVIII-aktivitet ved infusionen også over normalområdet, hvorefter aktiviteten faldt en smule over tid. For andre forsvandt aktivitet helt efter længere tid, mens effekten for en tredje gruppe var konstant,” siger hun.

“Det er derfor et noget broget billede af effekten og de langsigtede virkninger, og det store spørgsmål, som vi endnu ikke har svaret på, er, hvilke patienter, der responderer bedre end andre og ikke mindst hvorfor.”

Øget risiko for kræft

Et andet centralt spørgsmål ved den nye genterapi er de langsigtede bivirkninger, særligt da behandlingen indeholder en virus, der afleverer genet, som koder for dannelsen af koagulationsfaktoren.

“Virussen, der afleverer det gen og lægger det ude i cellerne, går ikke ind i kernen af generne, og danner faktor VIII, men en lille smule vil dog kile sig ind i generne, og det kan muligvis givet en øget risiko for at udvikle kræft, men vi ved ikke med sikkerhed endnu,” siger hun og peger på, at dyreforsøg med hunde dog har vist, at der ingen langtidsrisiko for kræft var efter 20 år. 

Et spørgsmål om pris

Om den revolutionerende nye genterapi vil komme danske hæmofili-patienter til gode i den nærmeste fremtid, er endnu ikke sikkert. Behandlingen skal først godkendes i Medicinrådet, og det bliver interessant, ifølge Eva Funding.

“Det kan være svært at vurdere, om sikkerheden og effekten står mål med prisen ved genterapi, fordi hæmofili A med de nuværende terapier kræver behandling resten af livet. Genterapien skal derimod kun gives en gang, men er også meget dyrere,” siger hun.

“Det vil derfor afhænge af, hvor mange år patienterne lever, hvor lang tid effekten holder og i sidste ende hvor meget man er villig til at betale for det.”

Ingen arbejdsløshed blandt hæmofili-læger

Genterapi mod hæmofili B er også under udvikling – og har endda været det i længere tid end ved hæmofili A. Senest har den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA i slutningen af november godkendt genterapien Hemgenix til hæmofili B, der ser ud til at blive verdens dyreste behandling.

På trods af de nye genterapier, der har potentialet til at kurere blødersygdommene, er Eva Funding dog ikke nervøs for at hæmatologer går hen og mangler arbejde i fremtiden.

“Det er en rigtig spændende udvikling, der er på hæmofili-området, som jeg ser frem til at følge tæt, hvor vi potentielt kan ende med at stå med en hel håndfuld af nye lægemidler. Jeg tror dog ikke, at man skal være bange for at blive arbejdsløs som hæmofili-læge i den næste tid, da patienterne skal følges over meget lang tid netop på grund af de ukendte bivirkninger,” siger Eva Funding. 

Om GENEr8-studiet

Fase III-studiet inkluderede i alt 134 voksne mænd med svær hæmofili A, der ikke havde påviselige AAV5-antistoffer, som modtog genterapien Roctavian (Valoctocogene roxaparvovec) udviklet af lægemiddelvirksomheden BioMarin.

Resultaterne viste, at FVIII-aktiviteten signifikant var øget med 41,9 IE/dl et år efter behandlingen. Allerede efter den fjerde uge faldt det gennemsnitlige årlige behov for FVIII-koncentratet signifikant (p <0,001) med 98,6 procent. Antallet af årlige blødninger faldt også signifikant (p < 0,001) med 83,8 procent. Og efter behandlingen havde 74 procent af deltagerne ingen blødninger overhovedet. 

I den undergruppe af patienter, der havde fået deres infusion mindst to år før dataanalysen, steg FVIII-aktiviteten med gennemsnitligt 42,2 IE/dl efter et år, og gennemsnitligt 24,4 IE/dl efter to år.