Mitapivat viser lovende takter hos patienter med sygdomme i de røde blodcellers membran

ASH:  Patienter med de arvelige anæmier sfærocytose og stomatocytose samt medfødt dyserythropoietisk anæmi type II (CDA II) oplever forbedringer i hæmoglobin og andre hæmolytiske markører, når de behandles med Pyrukynd (mitapivat). Det indikerer, at arvelige erytrocyt-membranopatier kan blive den næste subgruppe inden for de hæmolytiske anæmier, hvor mitapivat stadfæster sit potentiale.

Resultaterne stammer fra dosiseskaleringsdelen af enkeltarms fase II-studiet Satisfy, som udgår fra Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet i samarbejde med sites i Holland og Canada. De er netop blevet præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #3831).

”Efter otte ugers behandling ser vi allerede en rigtig pæn effekt for en betydelige del af patienterne i studiet. Deres hæmoglobin stiger, og nogle oplever en forbedret livskvalitet. Det er en fornøjelse at se. Mitapivat har potentiale til at virke inden for en stor del af arvelige anæmier. Det her studie er endnu et skridt på vejen for at teste potentialet bredt,” siger Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet og initiativtager til studiet. 

”Vi inkluderede den første patient ved årsskiftet, og derfra gik der seks måneder, og så havde vi alle patienter inkluderet i et fase II-delen. Det er vi sådan set ret godt tilfredse med taget i betragtning, at studiet er drevet af akademia. Vi har et søsterstudie, som i disse dage er ved at starte op i Canada. Tilsammen kan de to studier sikre, at vi får skabt rimelig solid evidens på tværs af de inkluderede patientgrupper.”

I Satisfy er mitapivat undersøgt hos patienter med arvelige erytrocyt-membranopatier, herunder sfærocytose og stomatocytose  og CDA II. De havde en gennemsnitlig hæmoglobin (Hb)-koncentration på <11,0 g/dL for kvinder og <13,0 g/dL for mænd forud for inklusion. Patienter med PK-mangel, hyppige blodtransfusioner (≥5 i de seneste 12 måneder) og/eller anden signifikant komorbiditet var ekskluderet fra studiet.

Stadig tidlige data

Ud af de 24 patienter, som blev inkluderet i dosis-eskalationsdelen, havde 16 arvelig sfærocytose, 4 havde CDA II og 4 havde stomatocytose, heraf gennemførte 12 sfærocytose-patienter, 4 CDA II-patienter og 2 stomatocytose-patienter dosis-eskalationsperioden. De blev behandlet med mitapivat 50 mg to gange dagligt i fire uger efterfulgt af mitapivat 100 mg, medmindre de oplevede dosisbegrænsende toksicitet. Samtlige patienter fik mitapivat i de fastsatte doseringer, og der blev ikke registreret dosisbegrænsende toksicitet.

Det primære endepunkt var sikkerhed, mens sekundære endepunkter inkluderede effekt, defineret som Hb-respons på ≥1 g/dL sammenlignet med baseline samt ændring i erytropoietiske – og hæmolytiske markører.

Data fra de 18 patienter, som gennemførte dosis-eskaleringsdelen, viser, at de fik en gennemsnitlig stigning i Hb-koncentration på 1,0 g/dL, samt at 11 ud af 18 patienter opfyldte effektivitetsendepunktet på ≥1 g/dL stigning. En analyse af erytropoietiske og hæmolytiske markører viser desuden en signifikant reduktion i forstadier til røde blodceller (retikulocytter) og total bilirubin. Der blev ikke registreret nogen ændring i LDH.

”Hele protokollen varer 56 uger, og den første reelle datarapportering finder sted efter 32 uger. Det er ’early days’, det her. Men allerede nu her efter blot fire ugers behandling på fuld dosis, så ser vi, at behandlingen har effekt hos hovedparten af patienterne. Det er sådant set ret godt. Der er dog betydelig forskel i effekt på tværs af sygdommene. Potentialet er klart størst blandt patienter med sfærocytose,” siger Andreas Glenthøj.

Resultaterne fra sikkerhedsanalysen viser, at de fleste af de registrerede bivirkninger var milde, og heraf var størstedelen forbigående. De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) var hovedpine (n=8), søvnløshed (n=8) og øvre luftvejsinfektioner (n=7). Der blev registreret én ikke-behandlingsrelateret bivirkning (grad 3) i løbet af dosis-eskaleringsperioden. 

Data kan ændre sig

I dag er der meget begrænsede behandlingsmuligheder til patienter med arvelige erytrocyt-membranopatier. Hos patienter med sfærocytose kan man fjerne milten, hvilket hos nogle patienter vil reducere symptomerne markant. Men indgrebet medfører til gengæld øget risiko for alvorlige blodpropper og sepsis.

”Patienter med sfærocytose, der får fjernet milten, vil have perioder med mange infektionssygdomme. Især i de unge år, hvor immunsystemet ikke er ordentlig modnet. Håbet er, at vi med en perioral behandling kan redde mange af patienternes milte og dermed undgå, at de skal leve et liv med øget risiko for blodpropper og sepsis og behov for blodtransfusioner,” siger Andreas Glenthøj.

Hos patienter med stomatocytose og CDA II er det ikke en mulighed at fjerne milten, da det medfører en betydeligt øget risiko for dødelige blodpropper. Patienterne kan derfor alene behandles med transfusioner. 

”Vi havde håbet at se en god effekt af mitapivat på tværs af de inkluderede patientgrupper. Og især havde vi også håbet at se effekt ved stomatocytose, da patienterne i dag ikke har en kirurgisk behandlingsmulighed – de kan kun få transfusioner. Vi vil rigtig gerne skabe en behandlingsmulighed for dem. Så det er lidt ærgerligt, at det tilsyneladende ikke er de patienter, som responderer bedst på mitapivat. Men lad os nu se, når vi når frem til uge 32. Det kan være, at data ser anderledes ud,” siger Andreas Glenthøj.

Kan blive svært

For godt to år siden blev mitapivat tilgængeligt for patienter med pyruvatkinase (PK)-mangel i USA og Europa, og siden har lægemidlet demonstreret potentiale inden for en bred vifte af hæmolytiske anæmier, herunder seglcellesygdom og thalassæmi. Herhjemme er mitapivat fortsat ikke en tilgængelig behandling for patienter med PK-mangel, da firmaet endnu ikke har ansøgt Medicinrådet om vurdering.

”Jeg gør mig helt sikkert forhåbninger om, at mitapivat bliver tilgængeligt som behandling til hæmolytiske anæmier i Danmark, herunder også arvelige erytrocyt membranopatier. Men ligesom med ATMP’erne er det svært at finde en model for, hvordan man skaber tilgængeligheden økonomisk. Og det er ligeledes vanskeligt at overbevise firmaerne om, at de kan betale sig at ansøge om ibrugtagning i et land, hvor patientgrundlaget er småt. Og så ender vi med at skulle søge på enkeltpatientniveau hver gang – og det er en udfordring,” siger Andreas Glenthøj. 

Mitapivat undersøges aktuelt til en række hæmolytiske anæmier. Studierne er længst inden for thalassæmi, hvor fase III-studiet ENERGIZE rapporterede primære data på EHA i år, som viste, at mitapivat har god effekt hos en betydelig andel af patienter med ikke-transfusionsafhængig thalassæmi. Og i år på ASH rapporterer søsterstudiet ENERGIZE-T, som har undersøgt mitapivat til de transfusionsafhængige thalassæmi-patienter, så topline-resultater.

Læs artiklen om resultaterne fra ENERGIZE-T her (indsæt link).