Mitapivat imponerer som behandling til patienter med SCD

ASH:  Patienter med seglcellesygdom (SCD) opnår en signifikant forbedring af hæmoglobin (Hb)-responset og får færre alvorlige komplikationer til deres sygdom, når de behandles med Pyrukynd (mitapivat). Det er virkelig spændende data, og mitapivat er tilsyneladende et lægemiddel, som får betydning for et bredt udsnit af hæmolytiske anæmier i fremtiden, siger Andreas Glenthøj.

Sidste år godkendte både de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA og Europas pendant EMA mitapivat til behandling af patienter med pyruvatkinase (PK)-mangel. Men lægemidlet lader ikke til at være færdigt med at imponere. Aktuelt testes det som behandling til flere hæmolytiske anæmier, heriblandt SCD og thalassæmi. Afprøvningen er længst fremme i SCD, og fase II-data fra fase II/III-studiet RISE UP blev således præsenteret på det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #271).

Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet, har tidligere betegnet mitapivat som et ”mirakel for udvalgte patienter med PK-mangel”, og han er ligeledes imponeret over lægemidlets effekt i SCD.

”Mitapivat er et virkelig interessant lægemiddel, og de foreløbige resultater inden for seglcellesygdom er bestemt også opløftende. Vi har et håb om, at mitapivat – og andre pyruvatkinase-aktiverende stoffer – kommer til at vise effekt på tværs af de hæmolytiske anæmier, og derved vil komme til at hjælpe en betydelig andel af vores patienter. Data peger i den retning,” siger Andreas Glenthøj.

Han præsenterer selv fase II-studiet SATISFY (abstract #1085), hvor mitapivat snart testes i patienter med arvelig sfærocytose og stomatocytose og medfødt dyserythropoietisk anæmi type II (CDA II).

Tydelig reduktion i smertekriser

RISE UP er et globalt dobbeltblindet, randomiseret studie, der har undersøgt effekt og sikkerhed af mitapivat hos 79 patienter med SCD. For at blive inkluderet i studiet skulle patienterne være ≥16 år med ≥5,5 til ≤10,5 g/dL hæmoglobin (Hb) samt ≥2 til ≤10 "seglcelle-kriser" året før inklusion i studiet. Patienterne blev randomiseret 1:1:1 til mitapivat 50 mg BID (n=26), mitapivat 100 mg BID (n=26) eller matchet placebo i 12 uger (n=27). Medianalderen i de tre arme var cirka 30 år og størstedelen af patienterne var kvinder. På inklusionstidspunktet havde patienterne et baseline Hb på 8,49-8,82 g/dL i de tre arme, og de havde i det seneste år haft 3,1-3,4 seglcelle-smertekriser (SCPC). Patienter, som gennemførte den dobbeltblindede fase, kunne efterfølgende få mitapivat i en 216-ugers open-label udvidelse af studiet.

Studiets primære endepunkt var Hb-respons (≥1,0 g/dL stigning i gennemsnitlig Hb-koncentration fra uge 10 til 12 sammenlignet med baseline) og bivirkninger. Sekundære endepunkter inkluderede gennemsnitlig ændring i Hb fra baseline til uge 10-12, markører for hæmolyse og markører for erytropoiese, patientrapporteret træthedsscore samt den årlige SCPC-rate.

Data viser, at studiet nåede sit primære endepunkt. 46,2 procent af patienterne i 50 mg BID-armen og 50 procent af patienterne i 100 mg BID-armen opnåede en betydelig stigning i Hb-respons, mens det gjaldt for 3,7 procent af patienterne i placebo-armen. Den gennemsnitlige ændring i Hb-niveauet fra baseline til uge 10-12 var 1,11 g/dL i 50 mg BID-armen, 1,13 g/dL i 100 mg BID-armen og 0,05 g/dL i placeboarmen. Den årlige SCPC-rate var 0,83 i 50 mg BID-armen, 0,51 i 100 mg BID-armen og 1,71 i placeboarmen. Der blev ydermere set forbedringer i markører for hæmolyse og erytropoiese hos de patienter, der var blevet behandlet med mitapivat i den dobbeltblindede fase.

”Det er naturligvis positivt at se, at hæmoglobinniveauet stiger, og at der er mange opmuntrende biokemiske parametre. Men det er ikke nødvendigvis dét, der er af størst betydning for patienterne. Det er smerterne derimod. Og her ser vi en tendens til, at patienterne indlægges mindre og får færre vaso-okklusive problemer. Det er opløftende,” siger Andreas Glenthøj.

Problemer med compliance

"Vi ved fra tidligere studier, at stigninger i hæmoglobinniveauet ikke nødvendigvis fører til en forbedring af patienterne smertebillede. Smerter er svære at måle på, men i studiet har man set på antallet af alvorlige seglcelle smertekriser – og de reduceres betydeligt. Det tegner meget lovende.” 

Mitapivat var generelt veltolereret, og toksiciteten var sammenlignelig med, hvad der tidligere er set i studier på mitapivat i PK-mangel og andre hæmolytiske anæmier. Der blev ikke observeret alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger, og ingen bivirkninger førte til behandlingsophør eller død.

Mitapivat virker ved at aktivere enzymet pyruvatkinase, som er afgørende for de røde blodcellers metabolisme. Det sker gennem en dobbelt virkningsmekanisme. Dels øger mitapivat energitilførslen (ATP) til de røde blodceller, hvilket får cellerne til at leve længere. Og dels øges iltaffiniteten, hvilket er med til at mindske HbS-polymerisation og forhindre, at de røde blodceller sickler.

”Mitapivat er ikke en kurativ behandling. Det er en behandling, der kan holde sygdommen i ave. Vi ønsker selvfølgelig at udvikle kurative behandlinger til seglcellesygdom – såsom genterapi – men det er ikke ensbetydende med, at de ikke-kurative behandlinger ikke har interesse. Slet ikke.  Der fødes omkring 500.000 børn om året med seglcelleanæmi på verdensplan. De fleste i Afrika. Og der går mildest talt mange år, førend vi er dér, hvor vi kan tilbyde kurative behandlinger til en anstændig andel af disse patienter,” siger Andreas Glenthøj.

”Så behandlinger som mitapivat, der er nemme at administrere, og kan tages alle steder i verden, har meget høj prioritet i forhold til at forbedre den globale sundhed.”

Mitapivat administreres i pilleform, og lægemidlet skal tages to gange dagligt for at bibeholde den ønskede effekt. Administrationen udgør, ifølge Andreas Glenthøj, en udfordring.

”Effekten af præparatet er kortvarig, og derfor er det vigtigt, at pillerne tages efter forskriften. Vi ved, at compliance er udfordret ved den nuværende standardbehandling med hydroxyurea – måske fordi behandlingen rubriceres som kemoterapi og derfor fejlagtigt antages at være associeret med en risiko for at udvikle andre alvorlige kræftformer. Det er synd og ubegrundet, og vi kæmper for at få vendt patienters opfattelse af behandlingen,” siger Andreas Glenthøj.

”Mit håb er, at der vil være bedre compliance med mitapivat og andre nye generationer af medicin mod seglcellesygdom, fordi det ganske enkelt ikke rubriceres som kemoterapi. Og så kan man håbe, at fremtiden bringer stoffer med længerevarende effekt.”