Overlæge om nye data for exa-cel: De flotteste data for en genterapi til dato

EHA: Ni ud af ti patienter med transfusionsafhængig β-thalassæmi opnår transfusionsuafhængighed, når de får én infusion af genterapien exagamglogene autotemcel (exa-cel), viser opdaterede data fra fase III-studiet CLIMB THAL-111. Det er utrolig spændende data, siger overlæge Andreas Glenthøj.

De opdaterede data fra CLIMB THAL-111-studiet blev præsenteret ved en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i Frankfurt (abstract #S270).

Exa-cel er en CRISPR/Cas9-baseret genterapi, der er designet til at reaktivere det føtale hæmoglobin via genredigering af BCL11A-genet i autologe CD34+ hæmatopoetiske stamceller og stamcelle-forløbere. Data fra den seneste interimanalyse fra CLIMB THAL-111 viser, at 24 ud af de 27 patienter (88,9%), der var evaluerbare ved data-cutoff, havde opnået transfusionsuafhængighed (95% CI 70,8 procent til 97,6 procent; P < 0.0001).

”Inden for genterapeutisk behandling er disse data de flotteste, vi har set til dato. Der er en meget høj andel af patienternes stamceller, der bliver genmodificerede, og en imponerende stor andel af patienterne, som bliver transfusionsuafhængige efter behandlingen. Ydermere inkluderer data patienter med de mest alvorlige genotyper (β0/β0). Det er utrolig spændende data, og det kribler i hænderne på os klinikere for at få lov til at tilbyde genterapien til vores patienter,” siger Andreas Glenthøj, overlæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme.

CLIMB THAL-111 har tidligere rapporteret data på både EHA og det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde sidste år. De opdaterede data bekræfter de tendenser, som blev rapporteret i de tidligere interim-analyser.

Meget effektiv virkningsmekanisme

CLIMB THAL-111 er et igangværende fase III-studie, der evaluerer effekten af én enkelt infusion med exa-cel i transfusionsafhængig β-thalassæmi-patienter (12-35 år). Studiets primære endepunkt er andelen af patienter, som opretholdt et gennemsnitligt hæmoglobinniveau (Hb) på ≥9 g/dL uden RBC-transfusioner i ≥12 måneder (TI12), mens det sekundære endepunkt er andelen af patienter, som opretholdt et gennemsnitligt Hb på ≥9 g/dL uden RBC-transfusioner i ≥6 måneder (TI6).

Ved data-cutoff i september 2022 havde studiet inkluderet 48 patienter, heraf havde 27 patienter været fulgt i ≥16 måneder efter infusion med exa-cel og var derfor evaluerbare. 58,3 procent af patienterne i studiet havde en alvorlig genotype (β0/β0 eller β0/β0-lignende).

Data viser, at patienter, som havde opnået TI12 ved data-cutoff, forblev transfusionsuafhængige med en median follow-up på 20,5 måneder (12,1-40,7). De tre patienter, som ikke opnåede TI12, havde en markant reduceret transfusionsvolumen fra baseline (henholdsvis 70,3 procents reduktion, 79,6 procent og 95,5 procent). Data viser ydermere, at patienter, som endnu ikke var evaluerbare, men som havde en tilstrækkelig opfølgning, var transfusionsfrie.  

For samtlige evaluerbare patienter gjaldt det, at det gennemsnitlige Hb var ≥11g/dL tre måneder efter infusion, mens det gennemsnitlige HbF var ≥6 g/dL. Den gennemsnitlige andel af BCL11A-alleler var stabil over tid i. Livskvalitetsdata viser en klinisk signifikant forbedring fra baseline (den gennemsnitlige EQ VAS, FACT-G og BMTS-score var øget med henholdsvis 21, 17 og 7,8 point ved 24 måneder). 

”Data viser med al tydelighed, at det er enormt effektivt at reaktivere produktionen af det føtale hæmoglobin hos patienter med thalassæmi. Vi ved, at der findes mennesker, som er født med de genforandringer, som exa-cel initierer, og de lever et helt normalt liv uden sygdom. Så vi skal ikke være bekymrede for genterapiens virkningsmekanisme – kun den påkrævede konditionering med busulfan. Exa-cel er tilsyneladende en helt genial behandling til patienter med thalassæmi og seglcelleanæmi – og det er virkelig spændende at følge med i, hvad der kommer til at ske de næste år,” siger Andreas Glenthøj.

Exa-cel evalueres også som behandling til patienter med alvorlig seglcelleanæmi i fase III-studiet CLIMB SCD-121, og her viser genterapien også meget lovende takter.

Behandlingen er helbredende

I abstractet konkluderer forskerne, at de opdaterede data fra CLIMB THAL-111 viser, at exa-cel ”can deliver a one-time functional cure” for patienter med β-thalassæmi. Om genterapien kan betragtes som en helbredende behandling er, ifølge Andreas Glenthøj, et definitionsspørgsmål.

”Der vil være nogen, der hævder, at man først kan betegne en terapi som kurativ, når de behandlede patienter har levet et helt liv med den. Men hvis man holder stædigt fast i det argument, så vil vi først kunne få adgang til genterapier som exa-cel om tidligst 30 år. Min bedste overbevisning er, at der ikke er en lægefaglig grund til at tro, at effekten skulle ophøre over tid,” siger han.

På Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet afholdes der årligt patientmøder for patienter med thalassæmi og seglcelleanæmi. På disse møder oplever Andreas Glenthøj, at patienterne giver udtryk for, at de er trætte af at leve et liv, hvor de er afhængige af så ofte at skulle have blodtransfusioner og andre behandlinger på hospitalet.

”Så både patienterne og os klinikere har en meget stor interesse i snart at få adgang til de her nye engangsbehandlinger, der er kurative. Forhåbentlig vil vi i de kommende år se en pipeline med nye konkurrerende produkter. Men for nu er exa-cel den eneste genterapi, der står til at blive godkendt inden for en overskuelig tid.” siger Andreas Glenthøj.

Genterapien Zynteglo (betibeglogene autotemcel) er ligeledes indiceret til β-thalassæmi, men i juni 2021 valgte medicinalfirmaet bag genterapien, Bluebird Bio, at trække deres ansøgning til Medicinrådet om ibrugtagning tilbage. Og i det hele taget trække sig fra det europæiske marked. Produktet er sidenhen godkendt af FDA og derved tilgængeligt i USA.

Forventer en EMA-godkendelse

Tilbagetrækningen fra Europa skete efter, at der var blevet indberettet fire hændelser i et klinisk studie, hvor Zynteglo blev administreret til SCD. Der var to tilfælde af myelodysplastisk syndrom (MDS) og to af akut myeloid leukæmi (AML). Det europæiske lægemiddelagentur EMA’s sikkerhedskomité PRAC lavede en gennemgang af hændelserne og endte med at konkludere, at ”benefit/risk-forholdet for Zynteglo fortsat er positivt,” men at det var nødvendigt at foretage ændringer i betingelserne for markedsføringstilladelsen samt ændringer i produktinformationen. Herefter valgte firmaet så at trække sig fra det europæiske marked.

Historikken med Zynteglo til trods er Andreas Glenthøj optimistisk i forhold til en EMA-godkendelse af exa-cel. 

”Zynteglo blev jo godkendt af EMA – og de data vi ser på exa-cel er bedre end de data, Zynteglo blev godkendt på baggrund af. Udfordringen vil være reimbursement i de forskellige europæiske lande – for det bliver ikke billigt,” siger han.

”Hvis vi skal gøre os forhåbninger om, at danske patienter får adgang til exa-cel, så kræver det at, vi herhjemme anerkender, at der er tale om en kurativ behandling, og at vi anerkender, at thalassæmi er en alvorlig og livstruende sygdom, som det gerne må koste penge at behandle. Der er desværre en tendens til, at de sygdomme inden for den klassiske hæmatologi bliver opfattet som benigne og derved mindre alvorlige og behandlingskrævende end de maligne – og at de derfor ikke er lige så vigtige at prioritere. Det er en stor og desværre ikke helt sjælden fejlantagelse.”

Længere opfølgning på sikkerhed

Data fra CLIMB THAL-111 viser, at alle patienter med tilstrækkelig opfølgning fik engraftment af neutrofile celler og blodplader, og alle patienter havde grad ≥1 bivirkninger, de fleste var grad 1 og 2. 85,4 procent af patienterne i studiet fik grad 3 og 4 bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger var febril neutropeni (58,3 procent), hovedpine (54,2 procent) og stomatitis (50 procent). De fleste bivirkninger og alvorlige bivirkninger forekom inden for de første tre måneder efter infusion med exa-cel. To patienter oplevede alvorlige bivirkninger relateret til exa-cel. Den ene patients alvorlige bivirkninger kunne desuden relateres til konditioneringen med kemoterapi (busulfan). Der er endnu ikke blevet observeret hverken dødsfald, behandlingsstop eller maligniteter under studieperioden. 

”Det primære problem er, at patienterne skal have kemokonditionering inden exa-cel for at slippe af med den gamle knoglemarv, hvilket er associeret med en masse bivirkninger, for eksempel febril neutropeni. Det er ikke en forhindring for at give behandlingen – vi giver jo lignende kemoterapi til meget ældre og mere skrøbelige patienter med en malign kræftsygdom. Men det er selvfølgelig et opmærksomhedspunkt,” siger Andreas Glenthøj.   

”Det bliver interessant at se langtidsdata på sikkerhedsprofilen. Busulfan er ikke så problematisk at give til patienter med thalassæmi, men ved seglcelleanæmi ved vi, at der generelt er en øget risiko for MDS og akut leukæmi. Det er derfor en relevant bekymring, at busulfan øger denne risiko signifikant. Og hvis først genterapien bliver koblet til en øget risiko for kræftsygdom i knoglemarven, så begynder alarmklokkerne at ringe – det så vi jo med Zynteglo. Så vi venter i spænding på længere opfølgning på sikkerheden. Når det er så dyr og omfattende en behandling, så skal bivirkninger kontra effekt være attraktivt balanceret.”

Patienter fra CLIMB THAL-111 vil efter studiets afslutning blive inkluderet i CLIMB THAL-131, som er et langtidsopfølgningsstudie.