Ekspert om ny genterapi til β-talassæmi og seglcelleanæmi: Det er meget imponerende data

Andreas Glenthøj

EHA: Genterapien exagamglogene autotemcel (exa-cel) har potentiale til at blive den første CRISPR/Cas9-baserede terapi, der kan kurere alvorlig transfusionsafhængig β-talassæmi og seglcelleanæmi, viser analyser af data fra de første 75 patienter inkluderet i CLIMB-111 og CLIMB-121-studierne.

Andreas Glenthøj, overlæge og leder af det danske center for hæmoglobinsygdomme, kalder resultaterne for meget imponerende, og spår genterapien et stort potentiale. 

Efter infusion med en enkelt dosis exa-cel (tidligere kendt som CTX001) kunne 42 ud 44 patienter med transfusionsafhængig β-talassæmi (TDT) undvære blodcelletransfusioner, mens samtlige 31 patienter med seglcelleanæmi (SCD) ikke længere fik vasookklusive kriser (seglcellekriser). Data viser desuden, at de to TDT-patienter, som fortsat fik transfusioner ved data-cutoff i februar 2022, havde opnået en henholdsvis 75 procent og 89 procents reduktion i transfusionsbyrden efter infusion med exa-cel.

”De data, vi fik præsenteret, var meget imponerende. Vi har at gøre med meget alvorlige og livslange sygdomme. Patienterne har en dårlig livskvalitet, kortere livslængde, en lang række komplikationer, og deres behandlingskrav til sundhedsvæsenet er omfattende. Så det er rigtig opløftende at se data, der viser, at vi i fremtiden kan give patienter, der ikke er kandidater til knoglemarvstransplantation, genterapi, der efter alt at dømme funktionelt kan kurere dem,” siger Andreas Glenthøj.

Andreas Glenthøj overværede præsentationen af de overbevisende data fra CLIMB-11 og CLIMB-121, som blev fremlagt på en Late Breaking Abstract oral session søndag på EHA.

En funktionelt kurativ behandling

Exa-cel virker ved at reaktivere det føtale hæmoglobin (HbF) via ex vivo CRISPR/Cas9-geneditering af en region på BCL11A-genet, der har at gøre med produktion af røde blodlegemer, i autologe CD34-positive blodstamceller (HSPC). Et øget HbF-niveau er associeret med en langt bedre prognose for patienter med TDT og SCD.

Ved data-cutoff var median follow-up i CLIMB-111-studiet 12,3 måneder (1,2-37,2 måneder). Data viser, at patienternes HbF-niveau i gennemsnit var øget til >11 g/dL tre måneder efter infusion, og herefter vedblev at ligge stabilt på det niveau. Et normalt hæmoglobin-niveau klassificeres som ≥ 9 g/dL. I CLIMB-121 var patienternes HbF-niveau steget med 20 procent efter tre måneder og 40 procent efter fire måneder, hvorefter det lå stabilt. Ingen patienter fik længere seglcellekriser.

I begge studier var andelen af CRISPR/Cas9-editerede BCL11A-alleller stabile mere end et år efter infusion, hvilket vidner om en succesfuld editeringsproces, og mulighed for varigt respons.

”Det er svært at kalde en behandling for kurativ, hvis den ikke ’retter’ den genfejl, som er ophav til en sygdom. Det er derfor, at jeg i tilfældet her, siger, at exa-cel ser ud til at være ’funktionelt kurativ’. Den reaktiverer dannelsen af det hæmoglobin, patienterne dannede i fostertilværelsen, så de får et hæmoglobinniveau, der er sammenligneligt med niveauet hos raske,” siger Andreas Glenthøj.

Data fra CLIMB-111 og CLIMB-121 viser, at exa-cel ikke var associeret med uforudsete bivirkninger, og de bivirkninger, der blev registreret, var håndterbare.

”Den generation af genterapier, som er langt fremme i udviklingen nu her, har en del bivirkninger, fordi patienterne skal konditioneres med kemoterapi for at komme af med den gamle knoglemarv, inden genterapien kan induceres. Til trods for kemoterapien var der ingen af patienterne i studierne, der udviklede sekundær malignitet. Det var bemærkelsesværdigt, at tiden til neutrofil engraftment var relativt lang, men det førte heldigvis ikke til alvorlige infektioner hos patienterne. Så set i lyset af, at genterapien kan gøre patienterne fri af deres sygdom resten af livet, så er bivirkningsprofilen relativ god,” siger Andreas Glenthøj. 

Godkendelse kan have lange udsigter
CLIMB-111 og CLIMB-121 har tidligere rapporteret data, som er publiceret i New England Journal of Medicine i januar 2021. Baseret på data fra studierne har FDA tildelt exa-cel Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-, Fast Track-Orphan Drug- og Rare Pediatric Disease-status, og EMA har tildelt genterapien – og Priority Medicines (PRIME)-status. Til trods for de mange indikationer på, at genterapien bliver spået et stort potentiale af de regulative myndigheder, så kan en ibrugtagning af produktet i Danmark godt have lange udsigter, vurderer Andreas Glenthøj. 

”På Rigshospitalet brugte vi tre år på at blive akkrediteret til at kunne behandle med Zynteglo, og så blev genterapien afvist af de lokale regulative myndigheder i Europa, og firmaet trak sig fra det europæiske marked. Så når det kommer til at spå om, hvornår vi ser en godkendelse af en genterapi til TDT og SCD, så er jeg varsom med at udtale mig. Mange patienter venter på de her behandlinger, og jeg vil ikke skuffe dem ved at love mere, end vi kan holde. Jeg tør dog godt at sige, at jeg er overbevist om, at det sker i min karriere – og at vi over de kommende år vil se talrige forsøg med genterapier til hæmoglobinopatier,” siger Andreas Glenthøj. 

Genterapi til hæmoglobinsygdomme har selvsagt et enormt potentiale for de patientgrupper, som terapierne er målrettet, men perspektivet er større end det, mener Andreas Glenthøj.

”Jeg tror, at genterapierne til patienter med hæmoglobinsygdomme vil fungere som et bevis for, at vi er i stand til funktionelt at kurere en række sygdomme på en sikker måde i et kommercielt setup. Det kan være med til at bane vejen for genterapi til patienter med mere sjældne sygdomme, hvor kommercialiseringsdelen aktuelt volder mange problemer. Forhåbentlig ser vi ind i en fremtid, hvor det bliver både lettere og billigere at administrere de her meget omkostningstunge behandlinger,” siger han. 

CLIMB-111 og CLIMB-121

CLIMB-111 har undersøgt effekt og sikkerhed af en enkelt dosis exa-cel i patienter med TDT. De 44 patienter havde en medianalder på 21,3 år, da de blev inkluderet i studiet. 26 ud af de 44 patienter havde β0/β0-genotype (eller lignende genotyper), og var derfor ikke kandidater til transplantation med hæmatopoietiske stamceller. I en toårig periode forud for inklusion i studiet havde patienterne i gennemsnit modtaget 36,0 blodtransfusioner årligt. Studiets primære endepunkt var andelen af patienter, der opnåede et normalt hæmoglobin-niveau (≥ 9 g/dL) uden blodcelletransfusioner i en periode på minimum 12 måneder efter infusion med exa-cel.

CLIMB-121 har undersøgt effekt og sikkerhed af en enkelt dosis exa-cel i patienter med SCD. De 31 patienter havde en medianalder på 22,5 år, da de blev inkluderet i studiet. I en toårig periode forud for inklusion i studiet havde patienterne i gennemsnit haft 3,9 alvorlige seglcellekriser årligt. Ved data-cutoff var den mediane follow-up efter infusion med exa-cel 9,6 måneder (2,0-32,3 måneder). Studiets primære endepunkt var andelen af patienter, der ikke længere oplevede seglcellekriser i en periode på minimum 12 måneder efter infusion med exa-cel.

CLIMB-111 og CLIMB-121 er nu lukket for inklusion, men CLIMB-131-studiet, der er designet som et longterm, open-label studie, følger patienterne fra CLIMB-111 og CLIMB-121 i op til 15 år efter, at de har modtaget en infusion med exa-cel. CLIMB-131 kommer desuden til at inkludere patienter fra yderligere to studier, CLIMB-141 og CLIMB-151.

  • Chefredaktører
    Kristian Lund
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Nina Vedel-Petersen
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Kommerciel direktør
    Benjamin Müller
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Nordisk annoncedirektør
    Marianne Østergaard Petersen
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Adresse

    Schæffergården
    Jægersborg Alle 166
    2820 Gentofte
    CVR: 37 21 28 22

    Kontakt

    Annoncer
    Kontaktinfo
    Abonnement
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

  • Redaktionschef

    Helle Torpegaard
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Journalister

    Anne Mette Steen-Andersen - videnskabelig redaktør
    Signe Juul Kraft - onkologi, hæmatologi, sundhedspolitik
    Nina Bro - sclerose, sundhedspolitik
    Bo Karl Christensen - diabetes, onkologi
    Maiken Skeem – hjertekar, sundhedspolitik
    Mads Moltsen - gastroenterologi, onkologi
    Henrik Reinberg Simonsen, almen praksis, allround

    Tilknyttede journalister

    Berit Andersen – psykiatri, sundhedspolitik
    Birgit Brunsted - onkologi, hjerte-kar, generelt
    Jette Marinus - respiratorisk
    Maria Cuculiza - kultur, neurologi
    Gorm Palmgren - onkologi
    Marianne Rohweder - overvægt, sundhedspolitik
    Ebbe Fischer - allround
    Natacha Houlind Petersen - allround
    Nana Fischer - allround
    Hanna Sigga Madslund, allround
    Stephanie Hollender, allround

     

    Kommerciel afdeling

    Annoncekonsulent
    Malene Laursen
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Salgskonsulent
    Helle Garrett
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Salgskonsulent, Sverige
    Annika Östholm
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Webinarer
    Majbritt Laustrup
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Administrativ koordinator
    Anette Kjer Overgaard
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Konference koordinator
    Christina Ludvig
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Research
    Birgitte Gether
    Jan Fuhs (automatiseret research)