Metformin medfører tilsyneladende nedsat risiko for at udvikle MPN

Det antidiabetiske lægemiddel metformin lader til at beskytte imod udviklingen af myeloproliferativ neoplasi (MPN), viser nyt dansk case-kontrolstudie. Den forebyggende effekt kan genfindes i alle subgrupper, og den er mest udtalt blandt personer, som har taget metformin i mere end fem år.

I studiet har forskerne sammenholdt forbruget af metformin hos personer, som på et tidspunkt fra 2010 til 2018 har fået en MPN-diagnose med forbruget blandt personer, som ikke udviklede MPN i samme periode.  Resultaterne viste, at forbrug af metformin var associeret med lavere odds for udvikling af MPN. 

”Vores data viser, at der var færre personer i behandling med metformin, end vi ville forvente, i den gruppe, som udviklede MPN sammenholdt med i kontrolgruppen. Det tyder på, at metformin har en forebyggende effekt på udvikling af MPN. Studiet er observationelt, så kan vi ikke være sikre på, at sammenhængen er kausal, men der er meget, som peger på, at vi har fat i noget, siger Daniel Tuyet Kristensen, læge og ph.d.-studerende på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital og studiets førsteforfatter.

Ud af de i alt 3.816 patienter i case-kohorten havde 268 (syv procent) været i behandling med metformin. Til sammenligning havde 1.573 ud af i alt 19.080 personer i kontrolgruppen været i behandling med metformin uden at udvikle MPN. Den beskyttende effekt af metformin kunne genfindes på tværs af alle undertyper af MPN, når der blev justeret for potentielle confounders. Effekten var stærkest blandt patienter med subtyperne polycytæmia vera og essentiel trombocytæmi.

Stærkest effekt efter fem år

Den største beskyttende effekt kunne observeres hos personer, som havde været i metformin-behandling i mere end fem år. Således havde 1,1 procent af MPN-cases fået metformin i mere end fem år, mens det gjaldt for 2,0 procent i kontrolgruppen. 

”En kræftsygdom udvikler sig jo ikke hen over en nat. Så det giver rigtig god mening, at de patienter, som har fået metformin i en længere periode har stærkest effekt. Dosis-responsafhængigheden er ét af de parametre, som styrker os i troen på, at metformin har en forebyggende effekt,” siger Daniel Tuyet Kristensen.  

Han vil ikke slå på tromme for, at man skal bruge metformin til generel sygdomsforebyggelse. Selvom stoffet er velkendt og generelt veltålt, så vil der være nogen, som får alvorlige bivirkninger – det vil opveje effekten. Så data skal mest af alt betragtes som hypotesegenererende i forhold til fremtidige studier, siger han. 

”Det er bestemt værd at undersøge, om nogen af de her ældre lægemidler, som for længst er gået af patent, med succes kan bruges inden for nye indikationer. Alt nyt behøver jo ikke koste en bondegård, når det kommer til kræftbehandling,” siger Daniel Tuyet Kristensen. 

Sidste år publicerede samme forfattergruppe et tilsvarende studie på statiner og MPN, og her var tendensen den samme. 

Effekt i tidlige sygdomsstadier

Metformin øger virkningen af insulin ved at øge optagelse og virkning af hormonet i muskulaturen. Stoffet har imidlertid også en række off-target effekter, som kan tænkes at være forklaring på, at det tilsyneladende reducerer risikoen for at udvikle MPN.

”Metformin hæmmer nogle af de cellulære signaleringsveje, som er involveret i udvikling af MPN. Det gælder for eksempel JAK/STAT-signaleringsvejen, som er overaktiveret hos patienter med MPN. Metformin påvirker også mitokondrieaktiviteten, og så har stoffet en antiinflammatorisk effekt,” siger Daniel Tuyet Kristensen. 

Mange hæmatologiske kræftsygdomme manifesterer sig først klinisk efter længere tid, og forudgås af forstadier – som man kender det fra andre kræftsygdomme. Det er ifølge Daniel Tuyet Kristensen formentlig i det prækliniske stadie, at et præparat som metformin vil kunne gøre en forskel.

”Når først sygdommen manifesterer sig klinisk, er mange af de sygdomsdrivende mekanismer så overaktive, at jeg tvivler på, at et stof som metformin vil have betydende effekt på udviklingen af sygdommen. Hvis jeg skulle designe et klinisk studie, så ville jeg inkludere patienter, som har forstadie til MPN – altså patienter, som ikke opfylder WHO’s kriterier for MPN, men som viser sig at være JAK2-V617F-muterede i meget lavt niveau. Eller de befolkningsgrupper, som er i høj risiko for at udvikle MPN over tid, for eksempel personer som er familiært disponerede,” siger han. 

Andre studier på vej

Det danske case-kohortestudie er ikke det første studie til dato, som har undersøgt effekten af metformin i forskellige kræftformer. Blandt andet har en metaanalyse af tidligere studier vist, at metformin er associeret med reduktion i risiko for gastrointestinal-, bryst- og urologisk kræft. Et senere randomiseret studie fra 2022 fastslog imidlertid, at metformin ikke reducerede risikoen for udvikling af brystkræft versus placebo.   

”De tilgængelige metformin-studier er primært lavet i solide kræftformer, og stikker i mange retninger. Men fælles for de fleste af dem er, at de peger på, at metformin er associeret med en lavere risiko for at få kræft. Nogle er mere konsistente i deres konklusioner end andre,” siger Daniel Tuyet Kristensen. 

”Personlig blev min og de andre medforfatteres interesse for området vakt, da vi på ASH tilbage i 2019 læste en poster fra et brasiliansk forskerteam, som handlede om, at man havde forsøgt at behandle patienter med myelofibrose med metformin for at undersøge, om det kunne medvirke til at fjerne bindevævsdannelsen i knoglemarven. Det var meget tidlige data, men det så interessant ud. Og vi tænkte, at vi kunne bidrage til at udfolde forskningsfeltet med de unikke registerdata, vi råder over i Danmark.” 

Foruden MPN forskes der også aktuelt i metformins forebyggende effekt på myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML). Det er andre danske forskergrupper, som er ansvarlige for den forskning.