Ny lovende bispecifik antistof-kombination udnytter samme signaler som CAR-T-celleterapi

ASH: Toksiciteten øges ikke, når det bispecifikke antistof glofitamab kombineres med det eksperimentelle bispecifikke antistof RO7227166, og responsraterne virker meget lovende, viser fase I-resultater. Ved at kombinere det to stoffer udnyttes de samme signaler som ved CAR-T-celleterapi.

Den nye kombination bliver da også i visse kredse refereret til som off-the-shelf- CAR-T. Og den beskrivelse er slet ikke grebet ud af den blå luft, siger Martin Hutchings, overlæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme og ansvarlig for de hæmatologiske studier på Fase 1-enheden.

”CAR-T-molekylet retter sig mod en B-cellemarkør – typisk CD19 – og indeholder også et CD3-signal og et co-stimulatorisk signal, typisk 4-1BB eller CD28. RO7227166 er på samme måde et targeteret, co-stimulatorisk molekyle, hvor signalet bliver aktivt ved krydsbinding til CD19 på tumorcellerne. Idéen med dette er at øge og forlænge effekten; det er en slags ekstra gaspedal. Så ved at kombinere glofitamab med et CD19 4-1BBL-bispecifikt antistof udnytter vi de samme signaler som ved CAR-T. Men modsat CAR-T er bispecifikke antistoffer off-the-shelf præparater, som kan bruges med det samme” siger han.

Glofitamab afprøves aktuelt også sammen med et andet bispecifikt antistof, et CD19 CD28-antistof; den anden ’gaspedal’, der udnyttes ved CAR-T. Målet er at finde frem til, hvilket co-stimulatorisk signal, der er den bedste kombinationspartner for glofitamab.

”Der er fordele og ulemper ved både CAR-T og de bispecifikke antistoffer, og set fra min stol handler det ikke om at den ene type behandling skal udkonkurrere den anden. Og det er slet ikke udelukket, at de kunne fungere godt i fælleskab. For eksempel kunne man forestille sig, at nogle patienter ville have et større udbytte af CAR-T, hvis de forud for behandlingen havde fået bispecifikke antistoffer i en periode på nogle måneder for at få sygdommen under kontrol,” siger Martin Hutchings.

De foreløbige data fra fase I-studiet (BP41072) blev præsenteret som en poster på den amerikanske hæmatologiske kongres ASH 2022 (abstract #4259). Det er første gang, at studiet rapporterer data.

En lovende kombination

I fase 1-studiet er der indtil videre 83 patienter med B-celle Non-Hodgkin Lymfom (B-NHL), der er blevet behandling med glofitamab plus RO7222766. 58 patienter havde relapseret/recidiverende (r/r) diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), mens de resterende 25 patienter havde r/r indolente B-NHL. Patienterne blev behandlet med 1000mg Gazyvaro (obinutuzumab) syv dage før, de fik første dosis glofitamab med det formål at reducere forekomsten af cytokin release syndrome (CRS). Glofitamab blev doseret efter et step-up regime i første serie, hvorefter behandlingen blev givet hver tredje uge i op 12 serier. RO7227166 blev tillagt midt i anden serie glofitamab, og blev herefter givet samtidig med glofitamab.

RO7227166 krydsbinder til CD19-receptoren på B-cellerne og til 4-1BB-receptoren på T-cellerne og andre immunceller. Det bispecifikke antistof har ikke i sig selv anti-cancereffekt, men det medvirker til en stærk co-stimulering af T-cellerne.

“RO7227166 havde i de prækliniske studier ingen målbar effekt alene. Men sammen med glofitamab ser det ud til at give længere og dybere responser end glofitamab alene uden at øge mængden af bivirkninger. Det er en meget lovende kombination. Vi har ingen randomiserede data endnu, men indtil videre har vi behandlet godt tyve patienter med kombinationen på Rigshospitalet, og de har alle sammen responderet,” siger Martin Hutchings.

Han understreger, at Rigshospitalets data ikke afspejler data i det samlede datasæt.

Effektdata fra de 69 patienter, der for nuværende er blevet evalueret, viser, at for patienter med DLBCL var den bedste samlede responsrate (BORR) 65 procent og den komplette responsrate (CRR) 49 procent, mens BORR og CRR for patienter med follikulært lymfom (FL) var henholdsvis 91 procent og 74 procent. 

”For glofitamab som monoterapi er den samlede responsrate lige over 50 procent og andelen af komplette responser 39 procent. Vi kan selvfølgelig ikke sammenligne disse tal direkte. Der skal tages en masse forbehold, og vi har ikke beviser for, at kombinationen er mere effektiv end glofitamab alene. Men den virker meget lovende,” siger Martin Hutchings.

Gavner potentielt hele gruppen

Data viser, at 94,0 procent af patienterne fik bivirkninger til behandlingen. Grad 3-5 bivirkninger forekom hos 56,6 procent af patienterne. Den hyppigste bivirkning til behandlingen var CRS. CRS forekom primært i den periode, hvor glofitamab blev administreret alene. I det hele taget kunne de registrerede bivirkninger overvejende tilskrives glofitamab alene.

”Så længe kombinationen ikke giver flere eller mere alvorlige bivirkninger, så vil jeg mene, at den er relevant for de samme patienter, som har gavn af glofitamab alene. Vi skal selvfølgelig have vist i et fase II-setup, at kombinationen giver den ekstra effekt, vi forventer,” siger Martin Hutchings.

Han har tidligere præsenteret data på en anden bispecifik-kombinationsbehandling med glofitamab og antistoflægemiddel-konjugatet (ADC) polatuzumab vedotin.

”Her ser vi også gode effektdata, men også en øget toksicitet. Det er toksicitet vi kan håndtere, men her er det relevant at gøre sig nogle overvejelser om hvilke patienter, der bør have den behandling. Vi har set god effekt i high grade B-cellelymfomer, og derfor er der blevet designet en ekspansions-kohorte, der alene tester kombinationen i disse patienter. Her giver det jo umiddelbart god mening at give lidt ekstra toxicitet for samtidig at vinde ekstra effekt,” siger Martin Hutchings.