Nyt studie afdækker stort mørketal for MPN-blodkræft: Forskere efterlyser ny risikostratificering

Danske data viser, at selv personer med en meget lav JAK2V617F (JAK2)-mutationsbyrde har en markant øget risiko for kroniske myeloproliferative neoplasier (MPN) og død. Data overrasker og udfordrer den nuværende praksis, og forskerne bag studiet mener, at det ikke kan gå hurtigt nok med at få implementeret en JAK2-genanalyse med henblik på opsporing af meget tidlig MPN-blodkræft.

MPN udvikler sig over mange år, og længe før sygdommen kan diagnosticeres, kan mutationer, der er forbundet med sygdommen, findes i blodet. Denne prædiagnostiske fase betegnes klonal hæmatopoiese af uvis betydning (CHIP).

For at blive defineret som CHIP skal de muterede blodceller i dag udgøre en vis andel: Mutationen skal have en allelbyrde (VAF) på mindst to procent. Det nye danske studie, som er udført af forskere fra CHIP-klinikken på Hæmatologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital (SUH) i Roskilde, peger imidlertid på, at driver-mutationen JAK2 kan have klinisk betydning ved en langt lavere VAF.

”Vi fandt, at personer med JAK2-genfejlen havde en øget risiko for MPN og død, selvom de ikke havde forhøjede blodcelletal. JAK2 er en onkogen driver af MPN-blodcancersygdommene, og derfor var det ikke en overraskelse, at mutationen er stærkt associeret med MPN. Dét, der kom bag på os, var, at selv borgere med en allelbyrde under én procent havde en markant forhøjet risiko. Det blev vi ærlig talt ret skræmte over at erfare,” siger Morten Kranker Larsen, postdoc i CHIP-klinikken på SUH i Roskilde.

De klassiske MPN-blodkræftsygdomme – essentiel trombocytose, polycytæmia vera og primær myelofibrose – er kendetegnet ved forhøjede blodcelletal som følge af en autonomt hyperprolifererende knoglemarv. Molekylærbiologisk er sygdommene beslægtet ved tilstedeværelsen af flere genetiske driver-mutationer, hvoraf den hyppigste er JAK2. Borgere, der er bærere af mutationerne, har øget risiko for arterielle og venøse blodpropper samt kardiovaskulær sygdom.

Forskerne fra CHIP-klinikken har i studiet screenet 19.832 borgere fra den såkaldte Næstved Befolkningsundersøgelse (GESUS-kohorte) for mutationer, der driver MPN, herunder JAK2. I den analyserede kohorte blev 629 borgere klassificeret som CH-positive, 599 med JAK2 og 30 med CALR-mutation. Bærerne af JAK2-mutationen blev stratificeret efter, om de havde en VAF på under eller over én procent.

Kæmpestort mørketal

Resultaterne fra studiet stiller ifølge Morten Kranker Larsen det nærliggende spørgsmål, om det tekniske cut-off for CHIP (≥2 procent), der anvendes verden over i dag, også markerer det punkt, hvor CHIP begynder at få klinisk betydning.

”Vores studie viser med al tydelighed, at de borgere, der har erhvervet JAK2-mutationen, har en markant øget risiko allerede ved en VAF <1 procent. Så der er et meget stort mørketal,” siger Morten Kranker Larsen.

Studiet viser, at blandt personer uden kendt hæmatologisk sygdom var selv tilstedeværelsen af JAK2 med en VAF <1 procent forbundet med en 33 gange højere hazard ratio (HR) for senere MPN-udvikling, mens HR var mere end 700 gange højere ved en VAF ≥1 procent. Risikoen for andre hæmatologiske sygdomme end MPN var kun øget hos borgere med en JAK2 VAF ≥1 procent. Også risikoen for død af alle årsager var øget – selv hos borgere med en VAF <1 procent.

”Resultaterne udfordrer forestillingen om én skarp VAF-grænse mellem biologisk ubetydelige og klinisk relevante kloner – i hvert fald når det gælder en onkogen driver som JAK2-mutationen,” siger Morten Kranker Larsen.

”Hvis vi ekstrapolerer vores data i forhold til JAK2-mutationen i hele den danske befolkning, er der rigtig mange mennesker, der i dag går rundt med en udiagnosticeret MPN-blodkræftsygdom og dermed en risiko for på et tidspunkt at få en invaliderende blodprop.”

I følge tal fra Kræftens Bekæmpelse lever knap 7.000 danskere med MPN. Anvendes de nye data fra GESUS-kohorten til at udregne prævalensen, er tallet imidlertid langt højere. De ekstrapolerede data angiver således prævalens på cirka 15.000 med henvisning til, at mindst 10.000 danskere har en ikke erkendt, udiagnosticeret MPN-sygdom.

Lyn fra en klar himmel

I GESUS-kohorten sås det, at en JAK2 VAF ≥ 1 procent var associeret med både arterielle og venøse blodpropper. Associationen blev stærkere ved et samtidig forhøjet blodcelletal.

De første tegn på MPN er ofte vaskulære komplikationer, oftest tromboembolier. De vaskulære komplikationer ses ikke sjældent 5-15 år før diagnosetidspunktet.

Hans Hasselbalch

”Nu ved vi, at selv små JAK2-kloner øger risikoen for blodpropper, MPN og død. Det taler for, at vi allerede tester for JAK2, når højrisikopatienter – for eksempel patienter med blodprop i hjernen, hjertet eller lungerne – får deres første blodprop,” siger Hans Hasselbalch, professor emeritus på Hæmatologisk Afdeling ved SUH i Roskilde og leder af CHIP-klinikken. 

Tidlige tests vil ifølge Hans Hasselbalch medføre, at man langt tidligere finder patienter, som har udiagnosticeret MPN. Og kan tilbyde patienter, som er bærere af JAK2, opfølgning i CHIP-klinikken med det formål at forebygge, at de får blodprop nummer to.

”Det er så vigtigt, at vi finder de raske bærere så tidligt som muligt. For hvis ikke vi er ude i tide, slår lynet pludselig ned i form af for eksempel en invaliderende blodprop,” siger Hans Hasselbalch.

Ubehandlet vil MPN medføre en øget risiko for blodpropper, inflammationsdrevne ledsagesygdomme som hjertekar-sygdom. Ultimativt ses bindevævsdannelse i knoglemarven med knoglemarvssvigt og hos nogle patienter udvikling af akut myeloid leukæmi.

Så tidligt som muligt

Når først CHIP-borgere transformerer til MPN, vil de ofte igennem længere tid have oplevet symptomer fra andre organer end knoglemarven, herunder symptomer på hjerte-kar-sygdom, lungesvigt, kronisk nyresygdom og/eller knogleskørhed. MPN-ledsagesygdommene er tæt koblet til den kroniske inflammation, som JAK2-mutationen antænder.

”JAK2-mutationen sætter ild til bålet – og det er den ild, som vi skal have slukket så tidligt som muligt,” siger Hans Hasselbalch. 

I dag måler man kolesterol, blodsukker og triglycerider på patienter, der er indlagt med en blodprop. Men disse patienter bør ifølge Hans Hasselbalch også få lavet en JAK2-gentest. Det er en simpel blodprøve, der koster 250 kroner, og som skal tages én gang.

Hæmatologisk Tidsskrift: Er det ambitionen, at I på sigt vil finde CHIP JAK2-patienterne endnu tidligere – altså inden de får deres første blodprop og bliver indlagt på hospitalet?

”Ja, det er dét, vi sigter efter. Og dét vi vil skabe evidens for ved hjælp af vores  igangværende og kommende screeningstudier. Her undersøger vi højrisikopatienter – for eksempel hjertekar-patienter, patienter med knogleskørhed, kronisk nyresvigt og kronisk lungesvigt – for, om de er bærere af JAK2-genfejlen,“ siger Hans Hasselbalch.

Han påpeger, at sundhedsøkonomiske beregninger vil kunne bidrage til at dokumentere omfanget af de besparelser, implementeringen af JAK2-gentesten formentlig vil medføre.

Tidlig intervention

En tidlig risikostratificering vil gøre det muligt at igangsætte forebyggende behandling. For der er ifølge Hans Hasselbalch meget, man kan gøre for at forhindre, at personer med JAK2 progredierer og udvikler MPN.

”For langt de fleste patienter, som har MPN i et tidligt sygdomsstadie, er behandling med pegyleret interferon-alfa2 (IFN) meget effektivt. En ugentlig injektion med IFN får JAK2-mutationsbyrden til at falde, og i løbet af få uger normaliseres de forhøjede blodcelletal hos mange patienter. Herved nedsættes risiko for blodpropper, som er sygdommenes tunge byrde,” siger han.

Efter cirka fem års behandling med IFN vil nogle patienter opnå en stort set normal knoglemarv. Hos dem vil behandlingen kunne pauseres i op til flere år.

Det er uvist, om patienter, der opnår en markant reduktion i JAK2-mutationsbyrden og en stabil knoglemarv, har behov for at være i behandling med IFN livslangt. Det vil man inden for en nær fremtid undersøge på hæmatologisk afdeling på SUH, hvor et såkaldt STOP-Interferon-studie bliver igangsat. I studiet vil man stoppe behandlingen med IFN hos patienter, der har opnået et normalt blodcelletal, et fald i JAK2 VAF og en normal eller nær normal knoglemarv. Ved en stigning i JAK2 VAF vil behandlingen med IFN blive opstartet igen. 

For mellem 20 til 40 procent af patienter med MPN virker IFN ikke efter hensigten. Hos nogle udebliver effekten og hos andre udvikles IFN-bivirkninger i en sådan grad, at IFN-behandlingen må ophøre. De vigtigste IFN-bivirkninger er træthed og influenzalignende symptomer. Forbigående leverpåvirkning ses ofte. I sjældne tilfælde ses depression og påvirkning af skjoldbruskkirtelfunktionen.

Andre veje udforskes

I disse år undersøges flere lægemidler, som har stor udbredelse inden for andre sygdomsgrupper, som nye behandlingsalternativer til MPN. Det gælder blandt andet statiner. Foruden at være kolesterolsænkende har statiner antiinflammatoriske og antiproliferative egenskaber, og så har de tilsyneladende en synergistisk effekt ved samtidig behandling med IFN. De reducerer ydermere antallet af aktiverede blodceller. Samlet set bidrager de derfor muligvis til en reduceret risiko for tromboembolier.

”Det gør statiner til et oplagt supplement til behandlingen af MPN. Men inden vi kan begynde at anvende statiner i klinisk praksis, skal evidensen indhentes i veldesignede kliniske studier,” siger Hans Hasselbalch.

Et andet lægemiddel, der er i søgelyset for tiden, er metformin, som anvendes i behandlingen af diabetes. Metformin har flere off-target-effekter, som kan forklare, at behandlingen tilsyneladende reducerer risikoen for at få MPN. Blandt andet hæmmer metformin nogle af de cellulære signaleringsveje, der er involveret i udvikling af MPN, for eksempel JAK/STAT. Metformin påvirker også mitokondrieaktiviteten, og så har stoffet en antiinflammatorisk effekt. I en mindre case-serie med 11 patienter har metformin vist sig at kunne eliminere IFN-bivirkninger fuldstændig hos udvalgte patienter samt forbedre det hæmatologiske respons.

”Kolleger fra Aarhus og Aalborg har vist, at statiner og metformin beskytter mod udviklingen af MPN i baggrundsbefolkningen. Disse studier har skabt grundlag for, at vi vil undersøge stoffernes forebyggende effekt i et prospektivt studie,“ siger Hans Hasselbalch. 

I regi af CHIP-klinikken planlægges derfor pilotstudier, hvor effekten af blandt andet IFN, statiner og metformin på JAK2-genfejlen undersøges hos patienter, som har JAK2-genfejlen som CHIP (uden forhøjede blodcelletal red.).

”Det er vores hypotese, at IFN, statiner og metformin vil kunne bremse sygdomsudviklingen ved MPN, da lægemidlerne hæmmer de inflammatoriske processer, som er med til at drive sygdommene,“ siger Hans Hasselbalch.  

CHIP-klinikken