WGTS-genanalyse styrker diagnostik ved arveligt knoglemarvssvigt
ASH: Upfront whole genome transcriptome sequencing (WGTS) forbedrer diagnostik af patienter med arveligt knoglemarvssvigtsyndrom (IBMFS). I et nyt studie, der inkluderede 237 børn og voksne med mistanke om IBMFS, fik 37 procent stillet en genetisk diagnose. Det er ifølge forskerne en større andel end ved traditionelle diagnostiske tilgange.
Resultaterne stammer fra IMBDx-studiet, der blev præsenteret som Late Breaking Abstract (LBA) ved de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #LBA-4). De viser, at WGTS kan blive en central del af fremtidens diagnostiske udredning af børn og voksne med mistanke om arveligt knoglemarvssvigt.
IBMFS omfatter en række meget forskelligartede sygdomme, hvilket i dag ofte gør det diagnostiske arbejde vanskeligt.
I IMBDx identificerede forskerne helt nye genomiske sygdomsmekanismer. Blandt disse var retrotransposon-medieret genforstyrrelse, tab af polyadenyleringssignaler samt varianter i hidtil ukendte regulatoriske regioner, fremgår det af abstractet.
”Vi har foretaget en omfattende evaluering af forudgående WGTS i en stor kohorte af voksne og pædiatriske patienter med mistænkt IBMFS, og vi har fundet, at tilgangen har en høj diagnostisk rate (37,1 procent), patienterne accepterer den, og den har afdækket flere genomiske abnormiteter, som ville være blevet overset ved brug af mere traditionelle diagnostiske tilgange,” lyder konklusionen i abstractet.
Bredt spektrum af diagnoser
Med WGTS-tilgangen identificerede forskerne klonal hæmatopoiese hos 14,7 procent af patienterne efter supplerende målrettet sekventering. Hos fire patienter sås genetiske forandringer, som medførte ikke-hæmatologiske symptomer, mens sekundære fund med behov for opfølgning sås hos syv patienter, herunder varianter i generne BRCA1, MSH6, ATM og FBN1.
Nye eller sjældne varianter i blandt andet generne RPL31, TERT/TERC og TPM4 blev funktionelt valideret både in vivo og in vitro. Studiet rapporterer også nye sygdomsassociationer, herunder en IBMFS-lignende fænotype og stærkere evidens for gen-fænotype-sammenhænge for generne MEIS1 og TUBB.
WGTS blev i studiet anvendt som førstevalg og udført på ikke-hæmatologisk væv, primært hårfollikel-DNA og fibroblaster.
Teknikken identificerede et bredt spektrum af kendte typer af IBMFS:
• Arvelig trombocytopeni (n=19)
• Telomerbiologiske sygdomme (n=14)
• Diamond-Blackfan-anæmi (n=12)
• Primære erytrocytsygdomme (n=6)
• Svær medfødt neutropeni (n=6)
• Shwachman-Diamond syndrom (n=5)
• Fanconi-anæmi (n=4)
Formentlig omkostningseffektivt
Diagnosticering med WGTS blev positivt vurderet af patienter og pårørende, fremgår det også af studiet. Dog gav mange patienter og pårørende udtryk for, at de var bekymrede for, hvorvidt der vil være ligelig adgang til teknologien for alle patienter med mistænkt IBMFS.
Den sundhedsøkonomiske analyse viste, at omkostningerne forbundet med at stille en genetisk diagnose ved brug af WGTS lå på omkring 8.000 amerikanske dollars. Forfatterne vurderer derfor, at WGTS sandsynligvis vil vise sig omkostningseffektivt, særligt inden for klassiske hæmatologiske sygdomme med stor genetisk heterogenitet.
