Ny behandlingsvejledning ligestiller alle førstelinje-præparater til behandling af PNH

Der kan ikke dokumenteres en klinisk betydende forskel på de fire tilgængelige præparater til behandling af paroksystisk natlig hæmoglobinuri (PNH), og de bør derfor betragtes som ligestillede, vurderer Medicinrådet i en ny behandlingsvejledning. Vurderingen er på linje med klinikernes erfaring.

I Danmark bliver der diagnosticeret tre til fire nye patienter med PNH hvert år, og heraf vil halvdelen typisk være kandidater til medicinsk behandling med komplementhæmmere. I dag behandles langt de fleste PNH-patienter med C5-hæmmeren Bekemv (eculizumab), mens færre er i behandling med den langtidsvirkende C5-hæmmer Ultomiris (ravulizumab). Fremadrettet kan behandlingslandskabet dog måske blive en smule mere broget. I en ny behandlingsvejledning har Medicinrådet nemlig vurderet, at samtlige fire komplementhæmmere på markedet bør figurere som ligestillede førstelinjebehandlinger til patientgruppen.

”Den vurdering bakker jeg fuldstændig op om. Som klinikere er det også vores fornemmelse, at de forskellige komplementhæmmere alle er gode og ret ligeværdige behandlinger til patienter med PNH. Det er en stor fordel for behandlingen og patienternes individuelle behov, at Medicinrådet vælger at ligestille de forskellige lægemidler,” siger Henrik Frederiksen, professor og ledende overlæge på Hæmatologiske Afdeling, Odense Universitetshospital.

På baggrund af behandlingsvejledningen udarbejder Medicinrådet en eventuel omkostningsanalyse samt en lægemiddelrekommandation. Sidstnævnte er en anbefaling til regionerne om, hvilke lægemidler, der er mest hensigtsmæssige at bruge til komplementhæmmer-naive PNH-patienter. I behandlingsvejledningen står der, at efterlevelsesprocenten er sat til 80, da det antages, at de fleste patienter ”vil kunne blive behandlet med førstevalget i rekommandationen, men giver samtidig mulighed for at tage individuelle patienthensyn.”

Hæmatologisk Tidsskrift: Betyder Medicinrådets ligestilling af de fire behandlinger, at det de facto bliver den billigste af komplementhæmmerne, der kommer til at optræde som førstevalg for 80 procent af populationen i lægemiddelrekommandationen?

”Det kommer nok an på, hvor stor prisforskellen på de fire behandlinger er. Patienter med PNH er i livslang behandling, og komplementhæmmere er nogle omkostningstunge lægemidler – så den akkumulerede pris er selvfølgelig noget, man regner på. Hvor stor en forskel i pris man vil tillade, det vil jeg lade Medicinrådet og regionerne afgøre,” siger Henrik Frederiksen.

Sammenlignelig effekt

I den samlede vurdering af de fire komplementhæmmere har Medicinrådet inkluderet tre randomiserede studier samt en MAIC-analyse som det primære evidensgrundlag. De randomiserede studier omfatter direkte sammenligninger for eculizumab versus ravulizumab (301-studiet), C3-hæmmeren Aspaveli (pegcetacoplan) versus standardbehandling (PEGASUS-studiet) og C5-hæmmeren PiaSky (crovalimab) versus eculizumab (COMMODORE 1-studiet). I MAIC-analysen bliver pegcetacoplan indirekte sammenlignet med eculizumab og ravulizumab. Resultaterne vedrørende effekt og sikkerhed for de fire komplementhæmmere baserer sig på naive sammenligninger mellem de randomiserede studier, da der ikke findes direkte sammenlignelige data for alle lægemidlerne.

Hæmatologisk Tidsskrift: Hvad betyder det for vurderingen, at der ikke findes direkte sammenlignelige data for alle fire komplementhæmmere?

”PNH er en meget sjælden sygdom. På vores afdeling går der år imellem, at vi ser en nydiagnosticeret patient. Så det er utænkeligt, at der vil blive lavet head-to-head-sammenligninger på alle de tilgængelige lægemidler. Så på de her område er vi nødt til at tage til takke med indirekte sammenligninger,” siger Henrik Frederiksen.

De randomiserede studier rapporterer ikke data for samlet overlevelse (OS), og derfor er det ikke muligt at dokumentere eventuelle forskelle i OS mellem de enkelte præparater. For øvrige vigtige effektmål, herunder transfusionsuafhængighed, fatigue, hæmoglobinstabilisering, LDH-normalisering og livskvalitet, konkluderer Medicinrådet, at eculizumab, ravulizumab og crovalimab er sammenlignelige, og kan betragtes som klinisk ligeværdige. Og med reference til MAIC-analysen vurderer rådet, at der ikke er tilstrækkelig evidens for en bedre effekt af pegcetacoplan sammenlignet med eculizumab og ravulizumab. Sikkerhedsprofilerne for de fire komplementhæmmere vurderes at være sammenlignelige, lyder det.

I Danmark estimeres det, at der findes cirka 60 patienter med PNH, heraf er knap halvdelen i behandling med en komplementhæmmer.

Logistiske overvejelser

Lægemiddelrekommandationen kommer til at sætte den overordnede ramme for den kliniske rækkefølge af lægemidlerne, men der efterlades rum til, at der kan tages individuelle hensyn. Medicinrådet lægger da også vægt på, at valget af behandling bør bero på en individuel vurdering.

”Det er en ret ny situation for os, at vi nu har så mange præparater at vælge imellem til patienter med PNH. Der er forskel på, hvordan de forskellige komplementhæmmere administreres, og hvor hyppigt de skal gives – så det vil nok langt hen ad vejen være praktik, indirekte omkostninger og convenience for patienterne, der kommer til at afgøre behandlingsvalget,” siger Henrik Frederiksen.

”Hvis en patient eksempelvis har familie i udlandet, og har brug for at være væk i længere perioder, så vil det ikke være hensigtsmæssigt at starte op på eculizumab, som skal administreres intravenøst på hospitalet hver 14. dag. Har man omvendt en patient, der sjældent er væk hjemmefra, så er det måske ikke det store problem at møde op hver anden uge på hospitalet. Det er sådanne overvejelser, der kommer til at spille ind.”

Eculizumab var den første komplementhæmmer, der blev tilgængelig i Danmark, hvorfor alle patienter med PNH med behov for komplementhæmning blev startet op på det præparat tilbage i 2007. Eculizumab gives hver anden uge. Siden kom ravulizumab til. Det er en langtidsvirkende C5-hæmmer, der gives hver ottende uge. Der er ingen statistisk signifikant forskel i effekt mellem eculizumab og ravulizumab, og prissætningen var på daværende tidspunkt også næsten ens. Men de logistiske fordele ved ravulizumab betød, at nærmest alle patienter blev skiftet til det langtidsvirkende præparat. I 2023 introduceredes biosimilært eculizumab, hvilket reducerede prisen på behandlingen markant, og fik den følge, at de fleste danske patienter med PNH igen behandles med eculizumab.

Crovalimab og pegcetacoplan er nyere behandlinger. Crovalimab er en C5-hæmmer, men den kan modsat søsterpræparaterne eculizumab og ravulizumab administreres subkutant. Pegcetacoplan er en C3-hæmmer. C3-hæmning spiller en rolle i et tidligere trin i komplementkaskaden end C5-hæmning, hvilket betyder, at pegcetacoplan kan hæmme både intra- og ekstravaskulær hæmolyse, mens C5-hæmmere kun hæmmer den intravaskulære hæmolyse. 

Risiko ved skift

Hæmatologisk Tidsskrift: Er der noget ved pegcetacoplans virkningsmekanisme, der gør, at du vil vurdere, at nogen patienter med PNH vil have større gavn af det lægemiddel, end de vil have af en C5-hæmmer?

”Der er noget, der tyder på, at udvalgte patienter har gavn af C3-hæmningen. Vi ser ofte, at patienterne får lidt ekstravaskulær hæmolyse over tid. Og for de patienter, der i særlig grad døjer med det, vil det formentlig være en fordel at hæmme C3 for at løfte deres blodprocent. Vi har på nuværende tidspunkt meget begrænset erfaring med C3-hæmmere, så jeg har svært ved at udtale mig meget kategorisk,” siger Henrik Frederiksen. 

Hæmatologisk Tidsskrift: Nye data indikerer, at skift i behandling fra en C3-hæmmer til en C5-hæmmer kan medføre en risiko for gennembruds-hæmolyse og ekstravaskulær hæmolyse. Betyder det i din optik noget for, i hvilken rækkefølge komplementhæmmerne skal administreres?

”Jeg synes, at det er svært at se bort fra risikoen. Det er få cases, men der har vist sig at være en risiko for de her ikke helt ufarlige komplikationer. Om den er stor nok til, at den skal påvirke vores valg i førstelinje, det er for tidligt at sige, synes jeg. Men hvis vi starter en fremtidig patient op på en C3-hæmmer for så at skifte over til en C5-hæmmer, så er vi nødt til at monitorere risikoen,” siger Henrik Frederiksen. 

Der er ikke dokumenteret lignende ricisi, når patienter skiftes fra en C5-hæmmer til en C3-hæmmer.

Af vejledningen fremgår det, at Medicinrådet i tilfælde af ændrede lægemiddelpriser og nyt rekommanderet førstevalg anbefaler at skifte så mange patienter med PNH som muligt efter hver udbudsrunde til det billigste lægemiddel, hvis det vurderes at være uden risiko for patienten samt forbundet med væsentlige besparelser.

”Ved skift alene på baggrund af lægemiddelpris bør besparelsen ved lægemiddeludgifterne minimum opveje ulemperne for patient og klinik samt de administrative omkostninger, der er forbundet med skiftet. Desuden bør det ved planlægning af udbud tilstræbes, at der foretages skift så sjældent som muligt,” lyder det.

Paroksystisk natlig hæmoglobinuri (PNH)

Kilde: Medicinrådet