Medicinrådet anbefaler genterapi til tocifret millionbeløb til β-talassæmi og seglcellesygdom

Det hører til sjældenhederne, at Medicinrådet gør brug af alvorlighedsprincippet. Men på det seneste møde skete det, og det førte til, at rådet anbefalede genterapien Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel) til børn og voksne med β-talassæmi og svær seglcellesygdom. Beslutningen bliver mødt med stor glæde - og en vis overraskelse. 

Med en listepris på 14,1 millioner kroner hører exa-cel til blandt nogle af de allerdyreste lægemidler i verden. Priser af den kaliber ville nok almindeligvis få Medicinrådet til at takke nej, men i denne omgang faldt sagen ud til fordel for det dyre lægemiddel.

Medicinrådet valgte at inddrage alvorlighedsprincippet i vurderingen af exa-cel. Alvorlighedsprincippet åbner blandt andet op for accept af højere omkostninger for behandlinger, og det kan anvendes i en række særlige tilfælde. Som i den aktuelle sag, hvor exa-cel er den eneste potentielt sygdomsmodificerende eller kurative behandling til transfusionsafhængig β-talassæmi (TDT) og seglcellesygdom (SCD). Behandlingen ”forventes at resultere i mange vundne kvalitetsjusterede leveår for en gruppe patienter med en alvorlig sygdom, der debuterer hos børn og unge og medfører nedsat livskvalitet og tidlig død,” lyder det i anbefalingerne.

Kan leve et normalt liv

Medicinrådets afgørelse bliver mødt med stor glæde – og en vis overraskelse blandt klinikerne.

”Jeg er utrolig glad på patienternes vegne. Med exa-cel får de adgang til en éngangsbehandling, der for rigtig manges vedkommende betyder, at de går fra at være alvorligt syge og meget afhængige af sundhedsvæsenet til at blive funktionelt kurerede borgere, der kan leve et normalt liv,” siger Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Center for Røde Blodceller, Rigshospitalet.

”Jeg må indrømme, at jeg forud for Medicinrådets afgørelse var noget skeptisk og usikker på udfaldet. Men der er sket meget på ATMP-området de senere år. Heldigvis! Det er rigtig positivt at være vidne til, at det er lykkedes Medicinrådet at gøre denne her åbenlyst effektive – men meget dyre og komplekse – genterapi tilgængelig for danske patienter. Det er jeg svært begejstret for.”

Exa-cel er anbefalet til behandling af patienter over 12 år med TDT, som er kandidater til en hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), men hvor en HLA-matchet beslægtet HSCT-donor ikke er tilgængelig samt til patienter med SCD ≥ 12 år med tilbagevendende VOC, der ligeledes er egnede til HSCT, men ikke har en tilgængelig donor. 

Pengene værd?

Udgifterne til exa-cel er meget høje, og der er ingen garanti for, at alle de patienter, der behandles, bliver helt fri af deres sygdom. Er det pengene værd i et presset sundhedsvæsen?

”I modsætning til de fleste andre behandlinger, vi benytter i sundhedsvæsenet, er exa-cel en behandling, der for de fleste patienter betyder, at de bliver fri af deres sygdom. Det er patienter, som i dag behandles hele livet, og som benytter store personaleressourcer. Det er en enorm engangsinvestering, men til gengæld vil patienternes sygdom ikke efterfølgende trække ressourcer. De opnår en markant livsstilsforbedring, og mange vil kunne bidrage til samfundet på en måde, deres sygdom ikke tidligere tillod. På den lange bane er det givetvis en anstændig økonomisk business-case oveni det essentielle: At vi fjerner en sygdom og derigennem kan give patienterne et bedre liv,” siger Andreas Glenthøj. 

TDT og SCD er arvelige blodsygdomme, der typisk debuterer inden patienterne er fyldt ét år. I dag behandles patienter med TDT livslangt med regelmæssige blodtransfusioner hver anden til sjette uge samt jernkelerende medicin. Patienter med SCD behandles med hydroxyurea som standard, men patienter med mere udtalt sygdom tilbydes udskiftningstransfusioner, hvor man udskifter patientens syge røde blodceller med raske donorers. Til trods herfor får de fortsat alvorlige komplikationer, og har en nedsat levetid sammenlignet med baggrundsbefolkningen.

Exa-cel virker ved at reducere produktionen af hæmoglobin S (HbS) og øge produktionen af føtal hæmoglobin (HbF) hos patienter med TDT og SCD. Behandlingen har vist sig at afhjælpe anæmi og mindske risikoen for komplikationer.

Usikkert grundlag

De tilgrundliggende studier (CLIMB THAL-111, CLIMB SCD-121 og opfølgningsstudiet CLIMB-131 red.) har vist, at størstedelen af de inkluderede patienter blev funktionelt kureret efter at have fået exa-cel.

Resultaterne fra CLIMB THAL-111, som undersøgte exa-cel i en population på 42 patienter med TDT, viser således, at 92,9 procent af patienterne blev transfusionsfrie af en varighed på gennemsnitligt 24 måneder. Den længste varighed af transfusionsuafhængighed var på 48 måneder ved data-cut. De patienter, der ikke blev transfusionsfrie, oplevede reduktion i antallet af årlige transfusioner.

CLIMB SCD-121, som undersøgte exa-cel i en population bestående af 29 patienter med svær SCD (defineret ved tilbagevendende vaso-okklusive kriser (VOC)), viser, at 96,6 procent af patienterne blev VOC-frie i mindst 12 sammenhængende måneder med en gennemsnitsvarighed på 20,7 måneder. De resterende patienter oplevede også en reduceret VOC-byrde.

Sparson viden om langtidseffekt

Medicinrådet noterer, at datagrundlaget for langtidseffekten er usikkert, ”da exa-cel er undersøgt hos relativt få patienter, og der trods den mulige livslange virkning kun er data på maksimalt cirka seks år”, lyder det.

”Det er sjældent, at vi vurderer behandlinger, der ser ud til de facto at kunne helbrede patienter med en alvorlig medfødt sygdom, der på trods af den nuværende behandling oplever mange alvorlige komplikationer og dør tidligere end de fleste andre. Den lovende effekt til disse meget udsatte patienter er grunden til, at vi har valgt at anbefale exa-cel, trods en høj pris og sparsom viden om langtidseffekten, udtaler Medicinrådets forperson Birgitte Klindt Poulsen i en nyhed på rådets hjemmeside.

Andreas Glenthøj mener ikke, at der er større grund til at bekymre sig om holdbarheden af effekten.

”Jeg mener ikke, at der er et teoretisk rationale for, at effekten af denne type genterapi ophører over tid. Ved mange af de maligne kræftsygdomme, vi også behandler med stamcelleterapi, er der en malign klon, som potentielt kan vokse frem igen og give grobund for ny kræftsygdom. Men vi har ikke set evidens, der antyder, at der er risiko for, at den ’gamle’ syge talassæmi- eller seglcelleform vinder frem igen efter, at vi har korrigeret de syge stamceller,” siger han. 

Endnu ukendte bivirkninger

Hvor Andreas Glenthøj mener, at usikkerhed om langtidseffekten ikke bør føre til større bekymring, så er det værd at være opmærksom på genterapiens bivirkningsprofil.

”Patienterne konditioneres med busulfan (intensiv kemoterapi red.), som vi eksempelvis ved er risiko associeret med infertilitet og sekundær malignitet. Så vi ved for eksempel, at patienter, som behandles med exa-cel – og som endnu ikke har fået de børn, de gerne vil have – skal hjælpes til at blive gravide,” siger Andreas Glenthøj.

”Og så er der selve den genterapeutiske korrektion, som vi ikke kender langtidskonsekvenserne af. Exa-cel er en CRISPR-baseret terapi, hvilket betyder, at den nok er mere målrettet, end de genterapier, som er vektor-baserede. For de vektor-baserede terapier er der umiddelbart større risiko for off-target effekter, der for eksempel kan føre til udvikling af akut leukæmi. Vi har endnu ikke gode data, der understøtter disse antagelser, og derfor skal alle patienter behandlet med exa-cel følges i et register i mindst femten år, så vi kan bidrage til at skabe en troværdig og komplet bivirkningsprofil.

Er der nogle patienter, som umiddelbart falder inden for indikationen, men som du alligevel vil fraråde exa-cel grundet bekymring for bivirkninger?

”Jeg vil altid lægge alle forbehold frem og drøfte dem med patienterne, inden eventuel opstart af exa-cel. Der er patienter, som af den ene eller anden grund er i øget risiko for alvorlige bivirkninger, og som måske vil være bedre tjent med den nuværende standardbehandling. Det kan eksempelvis være patienter med svær leversygdom,” siger Andreas Glenthøj.

”I de tilgrundliggende kliniske studier blev der ikke registreret dødsfald, og praktisk talt alle patienter blev funktionelt kureret for deres sygdom. Seglcellesygdom og talassæmi gør rigtig meget skade på patienterne, og ud fra en teoretisk betragtning må vi forvente, at de fleste komplikationer mindskes eller fjernes helt, når årsagen til sygdommene fjernes. Som jeg ser det, er der en hel masse langtidsfordele ved behandlingen, som i de fleste tilfælde vil gøre det op for de kendte og de mulige ulemper. Og så må vi sætte vores lid til, at der med tiden udvikles genterapier, der gives sammen med mildere eller helt uden konditionering. De kommer – men de er ikke lige på trapperne.”

Først i Norden

Danmark er det første land i Norden, som har anbefalet exa-cel til patienter med TDT og SCD. Exa-cel er det andet kommercielle genterapiprodukt, som inden for relativt kort tid anbefales til patienter med en arvelig blodsygdom. Efter at have indgået en innovativ prisaftale anbefalede Medicinrådet således genterapien Hemgenix (etranacogene dezaparvovec) til patienter med blødersygdommen hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel) i moderat svær eller svær grad i juni sidste år. Hemgenix har en listepris på over 20 millioner kroner, men aftalen betyder, at hospitalerne kun skal have penge op af lommen, hvis behandlingen virker. 

Det er Rigshospitalet, som bliver nordisk behandlingscenter for exa-cel. Medicinrådet anslår, at der inden for de første fem år vil være op mod 43 patienter med TDT og SCD, som vil få exa-cel. Grundet certificering og oplæring af personale i brug af exa-cel, vil det tage mindst tre måneder, inden de første patienter vil komme i behandling, oplyser Medicinrådet.

”Jeg har patienter, som har afventet denne her afgørelse med stor spænding, og som er meget glade for, at de inden længe kan komme i betragtning til exa-cel. Så nu skal vi hurtigst muligt få Rigshospitalet akkrediteret til at kunne give behandlingen. Jeg forestiller mig, at det bliver rimelig let, da vi jo for nogle år siden blev akkrediteret til at give en anden genterapi til patienter med β-talassæmi (Zynteglo red.), som dog aldrig blev tilgængelig for danske patienter,” siger Andreas Glenthøj.  

Følger behandlingen tæt

Andreas Glenthøj pointerer, at kapacitetsudfordringer indledningsvis godt kan komme til at betyde, at det vil tage tid, at nå op på det antal behandlinger, Medicinrådet estimerer. 

”Jeg tror ikke, at vi kommer til at behandle et tocifret antal i år – og heller ikke næste år. Vores laboratorium, der skal tage imod stamcellerne og lave genterapien, skal have noget rutine, inden man er i stand til skalere op. Og så er der yderligere den udfordring, at patienter med seglcellesygdom er meget svære at høste stamceller fra. Deres knoglemarv er ofte ødelagt, og vi må ikke bruge de samme stimulerende stoffer, vi ellers anvender, når vi høster stamceller. Det er en udfordring, vi skal finde ud af at løse,” siger Andreas Glenthøj.

”Over en årrække tror jeg, at vi bliver i stand til at behandle de patienter, der har det største behov, og herved reducere den samlede sygdomsbyrde i Danmark – og måske i resten af Norden. Men ser vi bare en lille smule ud over egne landegrænser, så er det et andet scenarie. De fleste børn med de her sygdomme fødes steder i verden, hvor man ikke er i stand til at finansiere dyre genterapier. Her er der brug for helt andre strategier.” 

Det europæiske lægemiddelagentur EMA har givet en betinget godkendelse af exa-cel, hvilket betyder, at firmaet bag er forpligtet til at levere både studie- og registerdata for effekt og bivirkninger de kommende år. Medicinrådet opfordrer virksomheden til også at sende disse nye data til rådet. På baggrund heraf vil rådet om to år tage stilling til, om anbefalingerne af exa-cel til TDT og SCD fortsat skal gælde.

Andreas Glenthøj har lavet konsulentarbejde for Vertex Pharmaceuticals (virksomheden bag exa-cel red.) i 2023 og 2024. Arbejdet er anmeldt og godkendt.