Overlæge om EU-godkendelse af exa-cel: Det er utrolig glædeligt

Først England, så USA og nu Europa. I midten af februar sendte Europa Kommissionen (EC) den første CRISPR-Cas9-baserede genterapi Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel) til behandling af seglcellesygdom og transfusionsafhængig β-thalassæmi ud på det europæiske marked. Nyheden vækker stor glæde herhjemme, men det er fortsat meget usikkert, om exa-cel nogensinde vil komme danske patienter til gode.

I januar anbefalede det europæiske lægemiddelagentur EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) at tildele exa-cel en betinget markedsføringstilladelse, og nu har EC så givet den banebrydende genterapi det sidste skub ud på det europæiske marked. Den beslutning kan vi kun være utroligt glade for, siger Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet.

”For mange klinikere og patienter repræsenterer genterapi en årtier gammel drøm. Og nu har vi en genterapi, der er så effektiv, at den er blevet godkendt af lægemiddelmyndighederne i både England, USA og Europa. Det er utrolig glædeligt,” siger han.

”På ASH 2023 så vi opdaterede data fra registreringsstudierne, og de viste, at 91 procent af patienterne med β-thalassæmi blev transfussionsfrie efter en enkelt behandling, og ingen patienter med seglcellesygdom blev indlagt med vaso-okklusive kriser efter at have fået exa-cel. Så man må sige, at det er en yderst effektiv terapi, og det er svært ikke at være meget optimistisk på patienternes vegne.”

Exa-cel virker ved at reaktivere det føtale hæmoglobin (HbF) gennem ex vivo CRISPR/Cas9-geneditering af én bestemt region på BCL11A-genet, der er involveret i dannelsen af røde blodlegemer, i autologe CD34-positive blodstamceller (HSPC). Et øget HbF-niveau er associeret med en langt bedre prognose for patienter med β-thalassæmi (TDT) og seglcellesygdom (SCD).

Omkostningsfuld behandling

EC’s beslutning om at godkende exa-cel er baseret på resultaterne fra fase I/II/III-studiet CLIMB-111 i TDT og fase I/II/III-studiet CLIMB-121 i SCD, samt fase III-langtidsopfølgningsstudiet CLIMB-131. Det sidstnævnte har inkluderet både SCD- og TDT-patienter.

På tidspunktet for data-cutoff for den primære analyse af data fra CLIMB-111 havde 54 patienter med TDT fået exa-cel, men kun 42 patienter havde været i studiet længe nok til, at de kunne inkluderes i analysen. Heraf kunne 39 patienter undvære blodcelletransfusioner i mindst 12 måneder efter at have fået én enkelt infusion med exa-cel. De resterende tre patienter oplevede en reduktion i behovet for blodtransfusioner. De senest opdaterede data fra CLIMB-121 blev præsenteret på ASH 2023. Her havde 42 ud af 45 behandlede patienter med SCD været i studiet længe nok til, at de kunne indgå analysen. Samtlige 42 patienter havde ikke længere seglcellekriser (VOC) i minimum 12 måneder efter at have modtaget exa-cel, og ingen patienter blev tilsvarende indlagt på hospitalet med komplikationer relateret til seglcellesygdom.

Det er fortsat uvist, om exa-cel reducerer stroke og organskader på den lange bane samt om genterapien øger patienternes forventede levetid. Den langsigtede sikkerhedsprofil er heller ikke kendt på nuværende tidspunkt, da opfølgningsstudiet ikke har forløbet over særlig lang tid.

”Genterapien i sig selv lader ikke til at have alvorlige bivirkninger, men patienterne skal igennem noget, der svarer til en autolog stamcelletransplantation forud for, at de får genterapien – og det er der omkostninger ved. Den samlede cost-benefit-ratio vil formentlig være attraktiv for langt de fleste patienter, men der er en bagside af medaljen, og det skal vi være ærlige over for patienterne omkring,” siger Andreas Glenthøj.

Om vi når dertil, hvor danske patienter skal tage stilling til, om de ønsker at blive behandlet med exa-cel, det er endnu meget usikkert, vurderer Andreas Glenthøj.

”Jeg håber meget, at der bliver skabt tilgængelighed for danske patienter – og for patienter i resten af Europa. Men historien med Zynteglo gør mig i tvivl. Zynteglo nåede aldrig frem til vurdering i Medicinrådet, førend behandlingen blev trukket tilbage i EU. Men andre europæiske organer nåede at vurdere genterapien, og de fleste sagde nej på grund af den høje pris. Så om det set i et samfundsøkonomisk perspektiv vil give mening at anbefale exa-cel, det må tiden vise. Det er heldigvis ikke mit bord,” siger han.

”Jeg kan som læge blot konstatere, at der er tale om livstruende og svært invaliderende sygdomme, hvor den nuværende standardbehandling er omfattende såvel som omkostningstung.”

Bekymringer om sikkerheden

Som Andreas Glenthøj antyder ovenfor, har genterapier til hæmoglobinsygdomme hidtil haft hårde vilkår i Europa. EC tildelte i maj 2019 en betinget markedsføringstilladelse til Zynteglo (betibeglogene autotemcel), som var den første genterapi til β-thalassæmi, der blev sendt ud på det europæiske marked. Marts 2022 trak EC imidlertid markedsføringstilladelsen tilbage igen på foranledning af firmaet bag Zynteglo, Bluebird Bio.

”Genterapier er komplicerede produkter, der ikke kan hives ned fra hylden på apoteket. Jeg brugte i selskab med dygtige kollegaer tre år på at få certificeret Rigshospitalet til at kunne behandle patienter med Zynteglo. Det var en omstændelig proces, og jeg var skuffet, da produktet blev trukket fra det europæiske marked. Men nu er forarbejdet gjort, og det vil ikke til at tage lige så lang tid at få certificeret Rigshospitalet til andre genterapier,” siger Andreas Glenthøj.

Zynteglos korte tid på det europæiske marked var stormombrust. I februar 2021 suspenderede Bluebird Bio midlertidigt salget af Zynteglo med henvisning til, at der muligvis var problemer med sikkerheden. Mistanken opstod, da et af Bluebird Bios andre produkter, som udvikledes ved brug af samme teknologi som Zynteglo (bb1111), blev sat i forbindelse med udvikling af sekundær kræft. Risikoen for insertionel onkogenese ved Zynteglo blev aldrig bekræftet, men i 2022 valgte Bluebird Bio alligevel at trække genterapien fra Europa af kommercielle grunde, lød det. Tyskland var det eneste europæiske land, der – som led i det kommercielle godkendelsesstudie – nåede at tage Zynteglo i brug, og det var således et meget begrænset antal patienter, som nåede at få behandlingen i Europa.

Nogle forskere har udtrykt bekymring for genotoksicitet ved CRISPR-Cas9-baserede genterapier*. Er der grund til at være bekymret for sikkerheden ved exa-cel? 

 ”Indtil videre har vi ikke set nogen bekymrende sikkerhedssignaler. Genediteringsteknologien er over årene blevet mere præcis, og CRISPR-Cas9-baserede terapier editerer meget nølagtigt i det genetiske materiale. Så den teoretiske bekymring for udvikling af sekundær kræft er yderst begrænset,” siger Andreas Glenthøj. 

*I denne artikel fra Nature Biotechnology beskrives nogle af de bekymringer, som forskere har fremsat vedrørende genotoxicitet ved CRISPR-Cas9-baserede genterapier. 

Ingen tegn på genotoksicitet

Patienterne vil, siger Andreas Glenthøj, få intensiv kemoterapi forud for genterapien for at slå den eksisterende knoglemarv ihjel. Og kemoterapi er, som bekendt, associeret med en øget risiko for sekundær kræft senere i livet.

”Det kan vi ikke forhindre med den nuværende generation af forbehandling, der er baseret på kemoterapi. Men skal jeg vurdere risikoen og forholde den til, hvad patienterne gennemgår af komplikationer og kroniske organskader relateret til deres sygdom, så mener jeg stadig, at bivirkningsprofilen er favorabel. Patienterne opnår en bedre livskvalitet og en mindre samlet risiko for helbredsproblemer – og kan potentielt blive noget, der minder om kureret for deres sygdom,” siger han.  

Andreas Glenthøj vurderer, at den mest indgribende bivirkning ved de genterapeutiske behandlinger er, at den intensive forbehandling med kemoterapi beskadiger kvinders æggestokke, hvorfor kvinder, som ønsker at få børn, skal have udtaget og præserveret æggestokke og ovarier forud for behandlingen.

For nuværende har ingen patienter i CLIMB-studierne udvist tegn på genotoksicitet.