CHMP giver grønt lys til den CRISPR-Cas9-baserede genterapi exa-cel

Kort før jul godkendte det britiske lægemiddelagentur MHRA genterapien Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel) til behandling af seglcellesygdom (SCD) og transfusionsafhængig β-thalassæmi (TDT). Og nu følger det europæiske lægemiddelagentur EMA trop.

EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) valgte på komitéens seneste møde i december at give grønt lys til exa-cel og anbefale, at genterapien fik betinget markedsføringstilladelse. Denne type markedsføringstilladelse tildeles til medicinske behandlinger, der opfylder et ’unmet medical need’, hvor fordelen ved at gøre dem tilgængelige for patienterne opvejer den ricisi, der er relateret til ufuldstændige data.

Den europæiske beslutning falder blot en måned efter, at det britiske lægemiddelagentur Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) som det første i verden valgte at blåstemple den skelsættende terapi. Og én uge efter, at de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA sendte exa-cel ud på det amerikanske marked.   

Hvis Europa-Kommissionen vælger at sende exa-cel ud på det europæiske marked, bliver produktets fulde indikation:

β-thalassæmi: Exa-cel er indikeret til behandling af patienter ≥12 år med transfusionsafhængig β-thalassæmi, som er kandidater til hæmatopoetisk stamcelle (HSC)-transplantation, og hvor en HLA-matchet relateret HSC-donor ikke er tilgængelig.

Seglcellesygdom: Exa-cel er indikeret til behandling af patienter ≥12 år med seglcellesygdom med tilbagevendende vaso-okklusive kriser (VOC), som er kandidater til hæmatopoetisk stamcelle (HSC)-transplantation, og hvor en HLA-matchet relateret HSC-donor ikke er tilgængelig.

Banebrydende teknologi

Exa-cel virker ved at reaktivere det føtale hæmoglobin (HbF) via ex vivo CRISPR/Cas9-geneditering af en region på BCL11A-genet, der er involveret i produktion af røde blodlegemer, i autologe CD34-positive blodstamceller (HSPC). Et øget HbF-niveau er associeret med en langt bedre prognose for patienter med SCD og TDT. Genediterings-teknologien CRISPR-Cas9 blev udviklet for 11 år siden, og den er i flere internationale medier blevet beskrevet som et ”major scientific achievement” og ”a landmark for the biotech industry”.

CHMP’s beslutning baserer sig på resultaterne fra fase I/II/III-studiet CLIMB-111 i TDT og fase I/II/III-studiet CLIMB-121 i SCD og fase III-langtidsopfølgningsstudiet CLIMB-131. Det sidstnævnte studie har inkluderet både SCD- og TDT-patienter.

I CLIMB-111 har 54 patienter modtaget exa-cel, men kun 42 patienter har været i studiet længe nok til, at de kunne inkluderes i den primære effekt interimanalyse. Heraf kunne 39 patienter undvære blodcelletransfusioner i mindst 12 måneder efter at have modtaget en enkelt infusion med exa-cel. De resterende tre patienter oplevede en reduktion i behovet for blodtransfusioner. I CLIMB-121 havde 29 ud af 45 behandlede patienter været i studiet længe nok til, at de kunne indgå i primær effekt interimanalysen. Heraf fik 28 patienter ikke længere seglcellekriser i minimum 12 måneder efter at have modtaget exa-cel.

Kender ikke langtidsbivirkninger

Det er fortsat uvist, om exa-cel også reducerer stroke og organskader på den lange bane samt om genterapien forlænger den forventede levetid. Den langsigtede sikkerhedsprofil er heller ikke kendt på nuværende tidspunkt, da opfølgningsstudiet ikke har forløbet over særlig lang tid.

Én af de bekymringer, som nogle forskere har i forhold til behandling med CRISPR-Cas9-baserede genterapier, handler om risikoen for såkaldt genotoksicitet. Det vil sige toksicitet, som relaterer sig til de dobbeltstrengsbrud, som genterapien forårsager på DNA’et. Denne bekymring fremsættes blandt andet i denne artikel i Nature Biotechnology.  For nuværende har ingen af de patienter, der har været inkluderet i CLIMB-studierne, udvist tegn på genotoksicitet.