Mere effektiv version af daratumumab tyder lovende i tidlige forsøg

Sidste år begyndte et nyt in human-forsøg med en ny modificeret udgave af blockbuster-præparatet Darzalex (daratumumab) på Vejle Sygehus. De foreløbige resultater viser, at midlet er veltolereret ved dosisopskalering til behandling af recidiv myelomatose, og det giver grund til optimisme.

Overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Vejle Sygehus og professor ved Syddansk Universitet Torben Plesner forklarer, at der er foreløbige positive erfaringer, når det kommer til de tidlige forsøg af en modificeret udgave af daratumumab.

Den nye udgave af hexabody-CD38-antistoffet kaldes “super-DARA” i daglig tale og skal give et endnu mere effektivt drab på myelomceller end foregangsstoffet. 

“Efter vi påbegyndte studiet for et år siden har vi nu formået at nå den maksimale påtænkte dosis uden nogen alvorlige bivirkninger, hvilket er det primære formål for studiets fase I, og det er meget positivt,” siger han.

Studiet er et open label, multinationalt fase IA-studie med dansk deltagelse fra Aalborg Universitetssygehus og Vejle Sygehus, hvor sidstnævnte er national investigator. Forsøget er stadig igangværende og fortsætter i øjeblikket på det højest planlagte dosisniveau som er 24 mg. pr. kg.

Forsøget er designet med forbehold for potentielt alvorlige bivirkninger, hvor antistoffet indledningsvis bliver givet i meget lave doser fra 0,6 mg. pr. kg. med en gradvis dosiseskalering, hvor patienter monitoreres tæt. De observerede bivirkninger har været beskedne og forbigående. 

Et enormt potentiale

Daratumumab er et humant monoklonalt antistof, der binder sig til CD38-molekylet, som er kraftigt udtrykt på overfladen af myelomceller. Bindingen aktiverer immuncellerne, som initierer et drab på de syge celler. Det nye, eksperimentelle antistof, super-DARA, er også målrettet CD38, men antistoffet er modificeret, så de enkelte antistofmolekyler finder sammen i grupper og danner en sekskantet ringstruktur. 

Den ændrede struktur bevirker, at super-DARA mere effektivt aktiverer komplimentsystemet, som er en gruppe af enzymer, der er i stand til at ødelægge kræftcellerne. Og det lader til at holde stand i praksis, lyder det fra Torben Plesner.

“Vi kan ikke udtale os om den kliniske effekt, men det er helt tydeligt, at der en mere effektiv komplement-aktivering, så det virker, som forventet og er mere effektivt komplementaktiverende end daratumumab. Vi mangler dog at få svar på, om det er den vigtigste faktor i forhold til virkningsmekanismer, eller om der er andre faktorer, der er vigtigere og dermed mere afgørende for den kliniske effekt,” siger han.

Jagten på mere effektive midler

De patienter, som er kandidater til behandlingen med super-DARA, er typisk patienter med tilbagefald af myelomatose, der har været igennem alle de gængse behandlingstilbud. Og selvom der de seneste år er kommet flere effektive behandlingstilbud, kureres sygdommen meget sjældent, hvilket understreger behovet for mere effektive behandlingstyper.

“Vi har stadigvæk et meget stærkt incitament til at lede efter nye behandlingsmuligheder til patienter med myelomatose. Så længe patienterne ikke bliver helbredt, så fortsætter jagten både på nyere lægemidler, kombinationsbehandlinger og forbedring af nuværende behandlinger,” siger Torben Plesner.

Han understreger samtidig på, at et nyt lægemiddel i sig selv sjældent kan være et mirakelmiddel og peger på, at kombinationsbehandlinger ifølge ham er vejen frem.

Aktiverer også raske celler

CD38-molekylet, som behandlingen er målrettet, findes ikke kun på overfladen af myelomceller men er også udtrykt på overfladen af nogle af kroppens raske celler eksempelvis i slimhinderne i lungerne. En kraftigere aktivering af CD38 indebærer derfor også en risiko for, at angrebet på de raske celler også bliver kraftigere.

“Det er en balancegang at frembringe en effektiv komplement aktivering, der ikke er så voldsom, at det går ud over de raske celler. Indtil videre har vi ikke observeret alvorlige bivirkninger, og antagelsen er, at det skyldes, at CD38-udtrykket er meget kraftigere på myelomcellerne end på de raske celler, men vi ved ikke, om det er hele forklaringen,” siger Torben Plesner.

Derfor skal antistoffet og den modificeret udgave fortsat testes i forsøg på at give svar på nogle af de ubesvarede spørgsmål. Det oprindelige CD38-antistof daratumumab har en længere årrække bag sig og blev første gang testet på et menneske i 2008 på Vejle Sygehus, hvor Torben Plesner også var med.

I dag udgør antistoffet en grundpille i behandlingen af patienter med fremskreden myelomatose, men rejsen mod endemålet er bestemt ikke slut endnu.