Tidlige resultater for fremtidige CAR T-behandlinger vækker optimisme

Tidlige resultater fra dosis-eskaleringsforsøg med de nye CAR T-cellebehandlinger YTB323 og PHE885 viser lovende resultater hos patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) og myelomatose.

Resultaterne stammer fra de to studier YTB323-studiet, der involverer mennesker med DLBCL, og PHE885-studiet, der omfatter myelomastosepatienter, og blev præsenteret på det 63. årsmøde i American Society of Hematology (ASH).

I YTB323-studiet modtog patienterne en enkelt behandling af YTB323 ved to dosisniveauer. Median administrerede doser var 2,5×106 CAR+ celler (DL1; fire patienter) og 12,5×106 CAR+ celler (DL2; 16 patienter). Af de 15 patienter, som modtog YTB323-behandling ved DL2 mindst tre måneder før data cut-off, var komplet respons (CR) 73 procent (95 procent CI: 44,9, 92,2).

For de 20 patienter, der kunne vurderes for sikkerhed, var der ingen nye sikkerhedssignaler ud over dem, der tidligere var kendt for at være relateret til CD19-styret CAR T-celleterapi. Seks patienter oplevede cytokin-release-syndrom (CRS), herunder fem af grad 1/2 og en af ​​grad 4. Fem patienter havde neurologiske bivirkninger, hvoraf to hændelser blev betragtet som alvorlige (begge ved DL2; en oplevede grad 3 immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS) og den anden oplevede grad 2 anfald, der resulterede i en grad 3 ICANS).

Fase I-studiet PHE885-studiet har undersøgt den autologe BCMA-styrede CAR T-celleterapi PHE885 hos mennesker med recidiverende eller refraktær myelomatose. I studiet blev 15 patienter behandlet med PHE885 evalueret for effektivitet og sikkerhed. De modtagne faste doser var 2,5×106 (fire patienter), 5×106 (ti patienter) og 14,3×106 CAR-T-celler (en patient). Det bedste overordnede respons var 100 procent for patienter, der modtog 5×106 eller 14,3×106 CAR T-celledosis, med responser der blev dybere over tid. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 3,5 måneder havde otte ud af 15 patienter vedvarende respons på tidspunktet for data cut-off.

Next generation platform

Af de evaluerbare patienter var 34 procent (to ud af seks) tre måneder efter behandlingen MRD (minimal restsygdom) -negative, målt ved hjælp af metoden next generation sequencing (NGS), ved 10-6. 43 procent (tre ud af syv) var MRD-negative ved 10-5.

Alle patienter oplevede CRS, to patienter oplevede grad ≥3 CRS. Ingen patienter oplevede grad 4 eller 5 CRS. Alle neurotoksicitetshændelser (fire) var ikke-seriøse, grad 1-2, reversible og tidsmæssigt forbundet med CRS.

De to stoffer er de første, der er udviklet ved hjælp af Novartis’ ’next generation CAR T’-platform, kaldet ​T-Charge. T-Charge-platformen bevarer T-cellernes evne til selvfornyelse og modning, hvilket resulterer i et produkt, der indeholder større spredningspotentiale og færre udmattede T-celler. Med T-Charge sker CAR T-celleudvidelsen primært i en patients krop (in-vivo), hvilket eliminerer behovet for en forlænget dyrkningstid uden for kroppen. Eksempelvis er dyrkningstiden uden for patientens krop ved YTB323 reduceret til omkring 24 timer, og det tager under to dage at fremstille det endelige produkt.

Novartis forventer, at de unikke egenskaber ved T-Charge-platformen kan føre til bedre og mere holdbare responser, forbedrede langsigtede resultater og en reduceret risiko for alvorlige bivirkninger.

"Introduktionen af CAR T-celleterapi har ført til hidtil usete effektivitetsresultater for patienter, der står over for begrænsede behandlingsmuligheder og en dårlig prognose. Desværre får nogle patienter med sen-stadie B-cellemaligniteter tilbagefald eller reagerer ikke efter indledende respons, når de behandles med traditionelle CAR T-celleterapier. Som en del af et fællesskab af forskere, læger og patientfortalere er jeg håbefuld om løftet om nye og næste generations CAR T-celleterapier,” siger hovedforsker Ian W. Flinn, som er chef for lymfom-forskningsprogrammet ved Sarah Cannon Research Institute i Nashville, USA, i en pressemeddelelse.