HIF-1β-genet kan forudsige prognose for højrisiko-myelomatosepatienter

EHA 22: Genet hypoxi-induceret faktor-1β (HIF-1β) kan bruges til at forudsige prognosen for myelomatosepatienter, især dem med højrisiko-cytogenetika såsom 1q.

Det viser et studie, som præsenteres på EHA i en late breaking abstract session søndag middag (Abstrakt LB2602).

HIF-1β er et gen placeret i 1q21-regionen i 1q myelomatose (fælles højrisiko-undergruppe af myelomatose) og hypoxisk mikromiljø. Studiets formål var at forstå HIF-1β’s funktion og kliniske betydning.

Studiet havde deltagelse af 180 nydiagnosticerede myelomatosepatienter, som opnåede en gennemsnitlig samlet overlevelse (OS) på hhv. 29 måneder for patienter med 1q og 43 måneder for patienter uden 1q. Mens bortezomib-baseret behandling viste en markant stigning i responsrate, var det ikke i studiet muligt at forbedre overlevelsen for 1q-patienter signifikant (hhv. 28,5 og 33,9 måneder for patienter med eller uden bortezomib-behandling). I modsætning hertil forlængede bortezomib-behandling dramatisk overlevelsen hos patienter uden 1q i forhold til patienter med 1q (hhv. 53,7 og 28,5 måneder).

For at undersøge det molekylære grundlag for den ugunstige virkning af 1q på patienternes prognose blev ekspression af 1q21-generne relateret til lægemiddelresistens undersøgt. Der blev især fundet robust ekspression af HIF-1β på proteinniveau i 1q+ myelomatoseceller, mens der ikke blev observeret en forskel i genet CKS1B, som er en biomarkør, der anvendes til 1q myelomatose, eller generne PSMB4 og MCL-1.

Endvidere viste en analyse af yderligere 40 nydiagnosticerede myelomatosepatienter, at HIF-1β mRNA-niveau var signifikant højere hos myelomatosepatienter sammenlignet med raske mennesker.

En analyse af data fra databasen UAMS ’Multiple Myeloma DataBase’ viste desuden, at HIF-1β ekspression var højere hos patienter med myelomatose-progression, i grupper med høj risiko (f.eks. MF, MS, PR) versus grupper med lav risiko (f.eks. CD1, CD2, HY, LB) og i patienter med 1q versus patienter uden 1q. HIF-1β ekspression hang også sammen med kortere OS.

I in vitro-studiet var HIF-1β markant opreguleret i myelomatoseceller, som var blevet resistente over for bortezomib og lenalidomid, mens der ikke blev set nogen ændringer i andre 1q21-gener (f.eks. PSMD4 og CKS1B). Ektopisk ekspression af HIF-1β i 1q-celler reducerede følsomheden af ​bortezomib.

Hypoxi (iltmangel)-induceret HIF-1β-ekspression var associeret med aktivering af NF-κB (proteinkompleks, der styrer transkription af DNA, cytokinproduktion og celleoverlevelse), som blev forhindret af IκB kinase (enzymkompleks, der er involveret i udbredelse af den cellulære respons på inflammation)-hæmmeren parthenolid, hvilket førte til genoprettelse af bortezomib-følsomhed i bortezomib-resistente celler.

Ud fra studiets resultater konkluderer forskerne bag studiet, at HIF-1β kan spille en vigtig rolle i lægemiddelresistens relateret til mikromiljøfaktorer (især hypoxi) og 1q21, og derfor bør være et potentielt terapeutisk mål for udvikling af behandling til myelomatosepatienter, der har udviklet lægemiddelresistens.