Daratumumab rundt på 365 dage

På sidste års ASH-møde var der et ord, der lød særligt mange gange i kongrescentret i Orlando: Daratumumab.

Årsagen var professor Torben Plesners præsentation af opsigtsvækkende resultater fra fase 2-studiet GEN503, der viste, at 90 procent af de patienter med tilbagefald af myelomatose, som i studiet blev behandlet med CD38-antistoffet daratumumab (Darzalex) i kombination med lenalidomid (Revlimid) og dexamethason, var i live 18 måneder efter behandlingen.

Resultaterne blev publiceret i Blood i sommer.

Siden ASH’s årsmøde i 2015 er bevågenheden omkring daratumumab kun blevet større. Det seneste år er der blevet publiceret tre nøgleartikler med nye, gennembrydende resultater, og en række kliniske forsøg med daratumumab er sat i gang.

I april 2016 blev resultater fra SIRIUS-studiet publiceret i The Lancet. SIRIUS er et amerikansk baseret forsøg, som i lighed med det multinationale studie GN501 viste, at cirka en tredjedel af refraktære myelomatosepatienter, reagerede på enkeltstofbehandling med daratumumab.

Kombinationsbehandlinger i fase tre

I juni blev resultater fra fase 3-forsøget CASTOR fremlagt på de europæiske hæmatologers årsmøde, EHA, i København. I CASTOR sammenlignede forskerne daratumumab i kombination med bortezomib (Velcade) og dexamethason med en kontrolarm, der fik bortezomib og dexamethason. Resultaterne viste, at kombinationen med daratumumab reducerede risikoen for progression eller død med omkring to tredjedele. Resultaterne fra CASTOR blev publiceret i New England Journal of Medicine i august 2016.

Samme tidsskrift publicerede i oktober 2016 resultater fra et andet fase 3-forsøg med titlen POLLUX. I POLLUX kombinerede forskerne, ligesom i GEN503, daratumumab, lenalidomid og dexamethason og sammenlignede effekten med den, der blev opnået ved behandling med lenalidomid og dexamethason.

Ligesom i CASTOR viste resultaterne i POLLUX en reduktion af risikoen for progression eller død med to tredjedele. Torben Plesner påpeger dog, at kontrolarmen, der kun fik lenalidomid og dexamethason performede bedre end de patienter, der i CASTOR fik bortezomib og dexamethason.

”Her så vi ikke bare gode resultater, men helt forrygende gode resultater, med en responsrate på omkring 85 procent. Det er virkelig noget, der flytter noget, og det bedste, vi har set, indtil videre,” siger han.

Kombinationen er lige blevet godkendt af de amerikanske lægemiddelmyndigheder, FDA.

Bliver førstevalg til alle med myelomatose

Torben Plesner selv er i øjeblikket med i et forsøg, hvor nydiagnosticerede myelomatosepatienter enten behandles med daratumumab og dexamethason eller lenalidomid og dexamethason. Inklusionen af patienter er netop stoppet, og Torben Plesner har store forventninger til studiets resultater.

”Jeg forventer at se endnu bedre resultater end hos de patienter, der har tilbagefald. Det er svært at blive ved med at sige, at det skal være endnu bedre, når vi efterhånden er oppe på en responsrate på 85 procent, men vi håber på en endnu bedre og endnu mere holdbar respons,” siger han.

Forsøgets resultater ligger klar om cirka to år, og herefter forventer Torben Plesner, at daratumumab bliver førstevalg til alle myelomatosepatienter.

NGS og subtukan medicinering

I studiet med nydiagnosticerede myelomatosepatienter gør forskerne brug af den nye teknik Next Generation Sequencing (NGS), som også blev brugt i POLLUX- og CASTOR-studierne. Ved hjælp af NGS-metoden måler forskerne, om de kan finde spor af kræft i knoglemarven. Teknikken er så følsom, at den kan spore helt ned til en ud af en million kræftceller.

”Det er en af forudsætningerne for, at man kan sige, at en patient er blevet helbredt. Vi vil have patienterne så NGS-negative, at vi slet ikke kan se nogen kræftceller med den mest følsomme teknik, vi har. Man kan forestille sig, at vi fremover vil følge patienterne med NGS-målinger, f.eks. hvert halve år, og se, om sygdommen er væk, eller om den kommer igen. Så kan vi måske stoppe behandlingen, og hvis der dukker sygdom op, starte den op igen. Det er det perspektiv, der tegner sig ude i fremtiden,” siger Torben Plesner.

Et andet forsøg med daratumumab, der afprøves i øjeblikket, og ifølge Torben Plesner allerede nu ser lovende ud, er, at man undersøger, om man i stedet for at give daratumumab intravenøst kan give det i huden.

I øjeblikket er fem patienter fra Vejle Sygehus med i forsøget, og flere skal med. Patienterne får efter lodtrækning enten daratumumab i maveskindet eller intravenøst. Indsprøjtningen i huden er koblet sammen med et enzym, som gør, at vævet bliver blødere og mere gennemtrængeligt, så antistoffet hurtigere fordeler sig. Fordelen ved at give det i huden er, at det kun tager en halv time, mens det tager omkring fire timer at give det intravenøst. Forsøget skal blandt andet vise, om det giver færre reaktioner at give daratumumab i huden.

”Vi skal se, om vi kan slippe af med infusionsreaktionerne. Når vi giver den første omgang daratumumab intravenøst, får omkring halvdelen af patienterne kulderystelser eller høfeber- eller astmalignende symptomer. Det bliver spændende at se, om det at give det i huden, gør, at der ikke kommer nogen reaktioner – andet end en lille bule på maveskindet, som forsvinder kort tid efter indsprøjtningen,” siger Torben Plesner.

Kombineres med checkpoint inhibitorer

Et af de forsøgsscenarier, som Torben Plesner forventer at se i den nærmeste fremtid, er kombinationen af daratumumab og de nye checkpoint inhibitor-antistoffer (PD-L1-hæmmere), som blandt andet bruges til lungekræft og modermærkekræft.

”Kræftcellen ligger med et beskyttelsesskjold – PD-L1 – omkring sig, og det skjold kan man fjerne med checkpoint inhibitor-antistofferne. Hvis man giver daratumumab, får man fjernet bremsen på T-cellerne, og hvis man så også giver et checkpoint inhibitor-antistof, får man fjernet beskyttelsesskjoldet omkring myelomatosecellerne,” siger Torben Plesner og uddyber:

”Kombinationen betyder, at man både får T-cellerne aktiveret, og at man giver mulighed for at angribe myelomatosecellerne, fordi de ligger ubeskyttet. Derfor tror jeg, at kombinationen af daratumumab og checkpoint inhibitor-antistoffer vil være en virkelig potent behandling af myelomatose.”

Kontraktforhandlinger om at starte kliniske forsøg med check point inhibitor-antistoffer til behandling af myelomatose i Danmark er i øjeblikket i sin sidste fase, oplyser Torben Plesner.

Godkendt af KRIS

Det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA, godkendte daratumumab som enkeltstofbehandling i foråret 2016, og stoffet blev kommercielt tilgængeligt i Danmark i løbet af august 2016. 6. september godkendte Danske Regioners koordineringsråd for ibrugtagning af sygehusmedicin, KRIS, daratumumab som standardbehandling til refraktære myelomatosepatienter.

 

Daratumumab er endnu ikke skrevet ind i Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicins (RADS) behandlingsvejledning for myelomatose, men Dansk Myelomatose Studie Gruppe (DMSG) har sendt en orientering til RADS om, at gruppen mener, at daratumumab bør være en del af behandlingstilbuddet til patienter med tilbagefald af myelomatose, oplyser Torben Plesner.