First-in-human-data på off-the-shelf CAR-T til myelomatose markerer et nybrud
ASH: Patienter med fremskreden myelomatose responderer flot på den eksperimentelle genterapi KLN-1010, der genererer anti-BCMA CAR-T-celler in vivo. Teknologien er helt ny og kun testet på ganske få patienter, men perspektiverne er interessante. Vi ser potentielt ind i en fremtid, hvor CAR-T-celleterapi kan gives som et off-the-shelf-produkt uden lange produktionstider, siger læge Katrine Fladeland Iversen.
KLN-1010 undersøges i first-in-human fase I-studiet InMMyCAR. Den første patient blev inkluderet i studiet i august i år, og data er af den grund meget præliminære. Alligevel var data på de første tre forsøgspatienter udvalgt til at blive præsenteret ved Late Breaking-sessionen på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract LBA-1#).
KLN-1010 er en genterapi, der er udviklet til at fremstille anti-BCMA CAR-T-celler in vivo. Den administreres intravenøst, og leveres via en lentiviral vektor, der binder sig til CD3 på T-cellerne. Herfra integreres vektoren i T-cellerne, hvor CAR-T-produktet dannes. Modsat de kommercielle CAR-T-produkter, der er i brug i dag, er det med KLN-1010 således ikke nødvendigt at høste T-celler fra patienter og modificere disse i et laboratorium, inden de leveres tilbage til patienterne. Og det har nogle klare fordele, siger Katrine Fladeland Iversen, læge ved Medicinsk Afdeling på Vejle Sygehus.
”Det er almindeligvis en ret tidskrævende proces at udvikle et CAR-T-produkt med en vene-til-vene-tid på op til to måneder. KLN-1010 er et off-the-shelf-produkt, som ikke er udviklet ud fra den enkelte patients T-celler, og derfor kan gives til en hvilken som helst CAR-T-egnet myelomatosepatient. Det vil være en kæmpestor fordel at kunne springe så mange led over i den nuværende fremstillingsproces.”
”Nogle patienter med myelomatose har et ret akut behov for behandling, og her vil vi være bekymrede for, at de progredierer, mens de venter på, at CAR-T-behandlingen fremstilles og sendes retur. For dem vil et off-the-shelf alternativ være meget ønskværdigt. Desuden kan man ved at fremstille CAR-T-cellerne in vivo skåne patienterne for at skulle have lymfodepleterende kemoterapi. Det er også en fordel.”
Ganske få patienter
InMMyCAR havde ved data-cutoff inkluderet tre myelomatosepatienter med relaps eller refraktær sygdom. De havde som minimum fået tre tidligere behandlingslinjer forud for inklusion (3-4), inklusiv en proteasom-hæmmer, et immunmodulerende stof samt et anti-CD38 antistof. To patienter var tripleklasse refraktære. Patienterne var mellem 61 og 72 år, og de havde alle højrisiko cytogenetik. Ingen patienter havde tidligere været eksponeret for BCMA-rettet behandling, og ingen patienter havde ekstramedullær sygdom (EMD).
Samtlige patienter i studiet fik MRD-negativ respons på KLN-1010 (10-5 eller 10-6 sensitivitet) ved måned ét. Patienten med den længste opfølgningstid vedblev at være MRD-negativ (106 sensitivitet) ved måned tre. De tre patienter var alle i partielt respons ved måned ét, og responset blev dybere over tid. Det bedste respons var et meget godt partielt respons (VGPR) ved måned 3. Ingen patienter progredierede i studieperioden.
CAR-T-cellerne kunne fortsat detekteres i knoglemarven og i det perifere blod i måned tre, og de bestod mest af T-celler med en memory-fænotype.
”Alle patienter opnår et flot respons på behandlingen, CAR-T-cellerne er stadig til stede i kroppen efter tre måneders followup, og responset bliver bedre over tid. Alt i alt ser det jo absolut lovende ud. Men der er tale om tre patienter, så meget kan ændre sig, når studiet udvides med flere patienter og længere opfølgning. Det bliver rigtig spændende at følge,” siger Katrine Fladeland Iversen.
”På de kommercielle CAR-T-produkter til myelomatose har vi set mediane remissionsfrie perioder på omkring tre år i de sene linjer. Så vi kommer til at vente noget tid for at få svar på, om den genterapeutiske strategi er lige så effektiv og langtidsholdbar, som de produkter, vi anvender i dag.”
Milde bivirkninger
De tre patienter fik alle bivirkninger til behandlingen med KLN-1010, primært ved infusion og i forbindelse med CAR-T-ekspansionen. To patienter fik således infusionsrelaterede reaktioner (IRR) efter 30-60 minutter. Efter første observerede IRR fik de følgende to patienter tocilizumab som profylakse forud for infusion.
To patienter fik grad 2 CRS. Der blev ikke observeret nogen tilfælde af ICANS eller forsinket neurotoksicitet. Cytopenier sås i begrænset omfang. Og der blev ikke observeret tilfælde af grad ≥3 trombocytopeni, grad ≥3 hæmatologisk toksicitet eller infektioner under behandlingen ved måned ét.
”Behandlingen har tilsyneladende en ret mild bivirkningsprofil sammenlignet med, hvad vi ellers har set ved CAR-T-celleterapierne. Umiddelbart burde bivirkningsprofilen ikke variere afhængig af, om CAR-T-cellerne er fremstillet in vivo eller ex vivo. Men jeg må sige, at KLN-1010 ser ud til at være en ret fredelig behandling på bivirkningsfronten. Men igen: Vi taler data på tre patienter, så meget kan ændre sig,” siger Katrine Fladeland Iversen.
I en pressemeddelelse fra firmaet bag KLN-1010, Kelonia Therapeutics, udgivet i forbindelse med inklusionen af den første patient i InMMyCAR, oplyses det, at studiet forventes at inkludere op imod 40 patienter.
