Myelomatose-læger slår fast: CAR-T-celleterapi har et kæmpestort potentiale tidligt i behandlingen
Flere steder i Europa bruges CAR-T-celleterapien Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) allerede efter første relaps blandt lenalidomid-refraktære myelomatosepatienter, og aktuelt kører flere fase III-studier, der undersøger CAR-T-behandling helt fremme i første linje. Potentialet ved at rykke cellulære terapier helt frem i linjerne er stort, vurderer flere danske eksperter – men der er en række forbehold.
Der er ikke længe til, at vi i Danmark skal forholde os til betydningen og potentialet ved at rykke behandlingen med CAR-T-celleterapi længere frem i behandlingslinjerne ved myelomatose.
Det sker allerede på det kommende Medicinrådsmøde d. 24. september, hvor rådet skal tage stilling til, om lenalidomid-refraktære patienter skal have adgang til cilta-cel i anden linje. Aktuelt kan danske patienter med myelomatose først tilbydes CAR-T-behandling i fjerde linje.
”Det er bestemt spændende tider. Cilta-cel i anden linje og senere skal vurderes ud fra CARTITUDE-4-studiet. Ved det seneste EBMT-møde blev der præsenteret opdaterede resultater fra studiet, og her sås en forlænget samlet overlevelse efter 34-måneders follow-up til fordel for cilta-cel. Data er rigtig lovende, men vurderingen af effekt versus omkostninger ligger som sædvanligt hos Medicinrådet,” siger Ida Bruun Kristensen, overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital (OUH) og forperson for Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG).
De opdaterede overlevelses (OS)-data fra CARTITUDE-4, der blev præsenteret ved European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) årsmødet i år, viste, at 75 procent af patienterne i cilta-cel-armen fortsat var i live efter 33,6 måneders opfølgning, og hazard ratioen (HR) for OS var 0,55 (95% CI 0,39-0,79; P=0,0009). 30-måneders OS-raten var 76,4 procent i cilta-cel-armen versus 63,8 procent blandt patienter, der modtog standardbehandling.
Gemme til katten
Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital, forventer ligeledes meget af CAR-T-celleterapierne, når de rykkes frem tidligere i behandlingslinjerne.
”I Danmark har vi aktuelt adgang til CAR-T-celleterapi til myelomatose i fjerde linje. Det er omkring 15 procent af patienterne, som når frem til fjerde linje. Heraf er langt fra alle egnede til CAR-T-celleterapi, da det kræver, at de er i god almen tilstand. Så reelt er det kun en ganske lille andel af vores patienter, vi i dag kan tilbyde denne her meget effektive – og for nogle måske endda kurative – behandling,” siger hun.
”Jeg har meget svært ved at forestille mig, at det ikke vil gavne patienterne at tilbyde dem CAR-T-celleterapi tidligere i forløbet. Effektive terapier er i reglen endnu mere effektive, hvis de gives tidligere. Det gælder også for CAR-T-celleterapi: Den, der gemmer til natten, gemmer til katten.”
De senere år har CAR-T-celleterapier for alvor cementeret deres potentiale blandt patienter med relaps eller refraktær myelomatose i de sene behandlingslinjer. Langtidsdata fra registreringsstudierne antyder kraftigt, at CAR-T-strategien har kurativt potentiale for en anseelig andel af de behandlede patienter.
Ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i juni i år blev der præsenteret femårsdata fra fase Ib/II-studiet CARTITUDE-1, som i 2022 førte til markedsføringen af cilta-cel i USA og Europa til patienter, der havde fået tre eller flere tidligere linjer. De opdaterede data viste således, at en tredjedel af patienterne forsat var i remission mere end fem år efter endt behandling uden at have modtaget yderligere behandling for deres kræftsygdom.
”Det bliver virkelig spændende at følge patienterne fra CARTITUDE-1 i årene, der kommer, for at se, om de fortsat er i remission efter syv eller ti år. Og så bliver det mindst lige så interessant at se, hvad der sker med effekten, når behandlingen rykkes længere frem i linjerne. Vil den her være i stand til at få en større andel af patienterne i vedvarende remission? Det er nærliggende at forestille sig,” sagde Charlotte Toftmann Hansen i forbindelse med præsentationen af data ved EHA.
Mere skånsomt
I USA og Europa er CAR-T-celleterapi som nævnt allerede markedsført til myelomatosepatienter efter første relaps. I februar 2024 udvidede det europæiske lægemiddelagentur EMA indikationen for cilta-cel til også at inkludere lenalidomid-refraktære patienter, der havde modtaget minimum én tidligere behandlingslinje. De amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA fulgte trop i april det samme år. Desuden er søsterproduktet Abecma (idecabtagene vicleucel, ide-cel) markedsført i USA og Europa til patienter med relaps eller refraktær myelomatose, som har fået mindst to tidligere behandlingslinjer.
Umiddelbart er der en del at vinde på overlevelsen ved at rykke CAR-T-celleterapi længere frem i linjerne, og så er måden, CAR-T-celler administreres på, også en fordel for patienterne, siger Charlotte Toftmann Hansen.
”CAR-T-celleterapi slider selvfølgelig på patienterne, og behandlingerne er bestemt ikke bivirkningsfrie. Men sammenlignet med de regimer, vi giver i dag – der typisk administreres kontinuerligt over flere år – så er det min vurdering, at CAR-T-celleterapi er mere skånsomt i det lange løb. Og jo tidligere i forløbet CAR-T-cellerne administreres, des bedre er muligheden for at sikre patienterne nogle lange, behandlingsfrie perioder.”
Der er også andre fordele ved at give CAR-T-celleterapi tidligere i sygdomsforløbet. Ifølge Charlotte Toftmann Hansen lader det til, at CAR-T-produkter, der er fremstillet ud fra T-celler høstet tidligt i et forløb, har en højere kvalitet. Det skyldes ganske enkelt, at T-cellerne er mindre udtrættede hos patienter, der ikke har været syge så længe og derfor ikke modtaget så meget behandling.
”Der er også noget, der tyder på, at det niveau af sygdomskontrol, der kan opnås i bridging-perioden, mens patienten venter på at få det færdige CAR-T-produkt, er afgørende. Et godt respons på bridging skaber bedre forudsætninger for at opnå god effekt af CAR-T-behandlingen. Vi har ikke så stor tiltro til, at patienter, der har været igennem rigtig mange behandlingslinjer, kan opnå et solidt respons på bridging. Det er endnu et argument for at rykke CAR-T-behandlingerne længere frem i linjerne,” siger Charlotte Toftmann Hansen.
En plads helt fremme
Hvor vi i Danmark lige nu har øjnene rettet imod den forestående vurdering af cilta-cel som mulig ny standard til lenalidomid-refraktære myelomatosepatienter efter første relaps, så buldrer udviklingen videre. Der er allerede flere igangværende fase III-studier, som undersøger potentialet ved CAR-T-celleterapi helt fremme i første linje.
Ét af disse studier er CARTITUDE-5, som ser på bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) efterfulgt af cilta-cel versus VRd efterfulgt af lenalidomid og dexamethason (Rd) blandt patienter med nydiagnosticeret myelomatose, som ikke er kandidater til autolog stamcelletransplantation (ASCT). Og så er der CARTITUDE-6, der undersøger daratumumab, bortezomib, lenalidomid plus dexamethason (DVRd) efterfulgt af cilta-cel versus DVRd efterfulgt af ASCT blandt nydiagnosticerede myelomatosepatienter, som er ASCT-kandidater.
”Erfaringer fra al myelomatosebehandling siger, at vi – hvis det er muligt – skal bruge den bedste og mest effektive behandling først, da patienterne er i bedst almen tilstand tidligt i forløbet, og ikke alle patienter, når til anden – eller tredje linje. Så med reference til den erfaring tror jeg, at CAR-T-celleterapi kan finde en plads i første linje, hvis data og pris vel at mærke tillader det,” siger Ida Bruun Kristensen.
Hun understreger dog, at CAR-T-celleterapi ikke bliver en behandling for alle patienter med myelomatose – heller ikke, hvis behandlingen markedsføres i den primære setting.
”CARTITUDE-4-studiet af cilta-cel i anden linje har inkluderet patienter med en alder på maksimalt 78 år, en performancestatus på 0-1 og uden betydende komorbiditet. Allerede ved diagnose er omkring en fjerdedel af danske myelomatosepatienter over 78 år. Så det er tydeligt, at cilta-cel langt fra vil være en mulighed for alle danske patienter efter første relaps,” siger Ida Bruun Kristensen.
”På samme måde vil det heller ikke være alle patienter, der egner sig til CAR-T-celleterapi, hvis behandlingen rykker helt frem i den primære setting. Vi vil uændret have brug at kunne tilbyde en betydelig andel af vores patienter de behandlinger, som i dag er standard i første – og anden linje.”
Mange overvejelser
Det er ikke alene patienternes almentilstand på diagnosetidspunktet, der begrænser potentialet ved CAR-T-celleterapi i de tidlige linjer. Pris er også en faktor, som er svær at ignorere, siger Agoston Gyula Szabo, læge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet.
”Jeg har svært ved at se for mig, at størstedelen af vores patienter på sigt skal tilbydes CAR-T-celleterapi helt fremme i første linje. Måske er det min fantasi, der er begrænset, men det forekommer mig ikke at være en holdbar løsning, at behandlingen bliver så bekostelig for alle. Prisen på CAR-T-celleterapi skal reduceres, hvis behandlingen for alvor skal have et bredt potentiale,” siger han.
Lægemiddelstyrelsen oplyser, at den aktuelle listepris på cilta-cel er knap fire millioner kr. (3.795.918,65 kr.).
”Firestofbehandling med daratumumab i kombination med tre andre stoffer har vist sig et være en virkelig effektiv behandling i første linje for langt de fleste myelomatosepatienter*. Så vi skal tænke os virkelig godt om, hvis vi introducerer nye behandlinger i den primære setting. CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer – som også afprøves i de tidlige linjer – er associeret med betydelige immundefekter. Er det værd at opnå en dybere remission i første linje på bekostning af et svært hæmmet immunforsvar? Eller burde vi foretrække at give firestofbehandling, som hos mange patienter kan holde sygdommen i ave i flere år, og så først sætte ind med CAR-T-celler og bispecifikke antistoffer i tilbagefaldssituationen?,” siger Agoston Gyula Szabo.
”Jeg har ikke svaret. Det er der nok ikke nogen, der har. Men det er i hvert fald sikkert, at vi de kommende år bliver nødt til at forholde os til, hvor i linjerne de nye behandlinger skal finde deres plads. Hvordan lægger vi det mest optimale behandlingspuslespil? Hvordan skal effekt og bivirkninger vægtes? Og bør vi tænke i at give vores behandlinger sekventielt? Spørgsmålene og overvejelserne står i kø disse år.”
*I Danmark er Darzalex (daratumumab)-firestofbehandling endnu ikke anbefalet i første linje. Behandling med daratumumab plus bortezomib, lenalidomid og dexamethason ligger til vurdering i Medicinrådet, og afgørelsen forventes af falde på rådsmødet i midten af november i år.
Bedre med tiden
Charlotte Toftmann Hansen medgiver, at de nye immunterapeutiske behandlinger er associeret med en del bivirkninger, men hun ser samtidig, at man på de danske afdelinger fortsat bliver bedre til og mere fortrolige med at håndtere toksicitet. Hun fremhæver håndteringen af bivirkninger til det bispecifikke antistof Tecvayli (teclistamab), der blev anbefalet til standardbrug i februar 2024, som et eksempel på denne ’læringskurve’.
”I Odense har vi inkluderet patienter i CARTITUDE-5-studiet. Vi observerer helt klart, at patienterne får ret betydelige bivirkninger, når vi behandler dem med CAR-T-celleterapi i den primære setting. Erfaringen er, at det tager patienterne omkring et år at komme sig helt over behandlingen – og vi ser langstrakte bivirkninger. Men det er ikke noget, vi ikke kan håndtere,” siger Charlotte Toftmann Hansen.
”Ingen af de behandlinger, vi giver i dag, er uden bivirkninger. Patienterne står med ryggen mod muren, og vi kan desværre ikke behandle dem uden, at det sætter spor på anden vis. De nyere behandlinger har nogle immunologiske bivirkninger, vi ikke hidtil har skullet forholde os til. Men i takt med, at vores erfaring med behandlingerne vokser, vil vores kendskab til bivirkningerne gøre det samme.”
