CAR-T-celleterapi er formentlig kurativt for én ud tre patienter med fremskreden myelomatose

EHA: Mere end fem år efter endt behandling var 33 procent af de patienter, der blev inkluderet i fase Ib/2-studiet CARTITUDE-1, fortsat i remission uden at have fået yderligere behandling. Det viser langtidsdata fra studiet, der for første gang antyder, at CAR-T-celleterapien Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) er en kurativ strategi for en betydelig andel af patienter med relaps eller refraktær myelomatose.

Langtidsdata fra CARTITUDE-1 blev præsenteret ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2025 (abstract #S192).

Efter en median opfølgningsperiode på 60,3 måneder viser resultaterne, at den mediane samlede overlevelse (OS) for patienter inkluderet i CARTITUDE-1 var 60,6 måneder (95% CI 41,9 til ikke estimerbar). 32 ud af de 97 inkluderede patienter (33 procent) var fortsat i live og progressionsfri uden at have modtaget yderligere behandling for deres myelomatose. Forud for inklusion i CARTITUDE-1 var den mediane tid fra opstart af den seneste behandlingslinje til progression fire måneder for de 32 patienter.  

”Det er måske stadig lidt tidligt at konkludere, at behandlingen har været kurativ, men på den anden side har vi aldrig tidligere set en behandling til denne her patientgruppe, som har været bare i nærheden af at være lige så effektiv. Og det er vel at mærke patienter, som med de daværende behandlingsmuligheder havde en samlet overlevelse på mindre end et år, og som meget hurtigt progredierede på al behandling, vi gav dem,” siger Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

I abstractet tøver forfatterne ikke med at konkludere, at femårsdata fra CARTITUDE-1 er det første bevis på, at behandling med cilta-cel kan være en kurativ strategi. 

”Det bliver virkelig spændende at følge patienterne fra CARTITUDE-1 i årene, der kommer, for at se, om de fortsat er i remission efter syv eller ti år. Og så bliver det mindst lige så interessant at se, hvad der sker med effekten, når behandlingen rykkes længere frem i linjerne. Vil den her være i stand til at få en større andel af patienterne i vedvarende remission? Det er nærliggende at forestille sig,” siger Charlotte Toftmann Hansen. 

Stor tilfredshed

I Danmark blev cilta-cel første gang vurderet i Medicinrådet tilbage i september 2023. Dengang afviste rådet behandlingen med den primære begrundelse, at datagrundlaget var for usikkert. I november sidste år blev anbefalingen revurderet på baggrund af nye data og ny pris, og denne gang gav Medicinrådet grønt lys. Det har taget nogle måneder at få implementeret behandlingen lokalt på de forskellige hæmatologiske afdelinger landet over, hvorfor danske myelomatosepatienter i praksis først har fået adgang til cilta-cel fra foråret 2024.

”Med de nye langtidsdata in mente kan vi være ganske godt tilfredse med, at vi har mulighed for at give CAR-T-celleterapi i fjerde linje. Jeg har allerede informeret mine patienter om de gode nyheder,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

Behandling med cilta-cel er anbefalet til patienter med relaps eller refraktær myelomatose, der har modtaget mindst tre tidligere behandlinger, herunder en proteasomhæmmer, et immunmodulerende lægemiddel og et anti-CD38-antistof, og som har haft sygdomsprogression under seneste behandling. Anbefalingen gælder patienter i god almentilstand.

Aktuelt ligger cilta-cel til vurdering i Medicinrådet som mulig ny standardbehandling til patienter med relaps eller refraktær myelomatose i anden linje eller derefter, der er refraktære over for lenalidomid. Behandlingen vurderes på baggrund af data fra fase III-studiet CARTITUDE-4. Medicinrådet oplyser, at den forventede dato for beslutning om anbefaling er d. 24. september i år.

De amerikanske - og de europæiske lægemiddelmyndigheder har allerede godkendt cilta-cel i anden linje.

Produktet spiller en rolle 

CARTITUDE-1 har undersøgt cilta-cel i patienter med tungt behandlet relaps eller refraktær myelomatose. De blev behandlet med en enkelt cilta-cel-infusion. CARTITUDE-1 har senest rapporteret data på de amerikanske onkologers årsmøde ASCO i 2023 efter en median opfølgning på 33,4 måneder. På daværende tidspunkt var den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) 34,9 måneder, mens den mediane OS endnu ikke var nået.

De 32 patienter, som fortsat var i remission efter mere end fem år, havde en median alder på 60 år. De havde mediant fået 6,5 tidligere behandlingslinjer, 23,3 procent havde højrisiko cytogenetik, 12,5 procent havde ekstramedullær sygdom, 90,6 procent var tripleklasse refraktære og 46,9 procent var penta-stof refraktære.

Generelt var baseline-karakteristika for de patienter, der ikke var progredieret efter fem år, sammenlignelige med karakteristika for patienter, som var progredieret. Der blev dog identificeret en række biomarkører, som var signifikant associeret med en femårs progressionsfri-status. Disse inkluderede en højere fraktion af naive T-celler i CAR-T-produktet, en lavere neutrofil-til-T-celle-ratio, højere niveau af hæmoglobin og blodplader ved baseline og højere effektor-til-target ratio (Cmax to sBCMA ved baseline).

”Det er umiddelbart ikke muligt at identificere nogle vigtige forskelle mellem patienter, der progredierer på cilta-cel, og patienter, der fortsat er progressionsfri efter fem år. Tilsyneladende er dét, der spiller den største rolle for effekten, om CAR-T-produktet er godt. Og her vil min forventning være, at jo tidligere i forløbet T-cellerne høstes, des bedre vil CAR-T-produktet blive. Det taler for, at det er muligt at opnå en endnu bedre effekt ved at give CAR-T-celleterapier længere fremme i linjerne,” siger Charlotte Toftmann Hansen. 

Fokus på ny kræftsygdom

De senere år er de regulatoriske myndigheder i både USA og Europa blevet opmærksomme på risikoen for sekundær malignitet ved behandling med CAR-T-celleterapi. I foråret sidste år publicerede de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA således et studie, der viste, at der hos 4,3 procent af patienter behandlet med CAR-T-celleterapi, var berettet om sekundær kræftsygdom i bivirkningsrapporter. I 0,1 procent af tilfældene berettede rapporterne om T-cellemalignitet.

Få måneder senere fulgte det europæiske lægemiddelagentur EMA trop, og fremlagde resultaterne fra et studie, som havde gennemgået data fra de i alt 42.500 europæiske patienter, der på daværende tidspunkt havde fået CAR-T-celleterapi. I 38 tilfælde var der rapporteret om sekundær T-cellemalignitet, herunder T-cellelymfom og T-celle lymfatisk leukæmi. I nogle tilfælde havde den nyopståede kræft haft dødelig udgang.

Om end der overordnet er enighed om, at fordelene ved CAR-T-celleterapi fortsat opvejer de potentielle risici ved behandlingen, fik udfaldet af studierne medicinalfirmaerne bag de kommercielle CAR-T-produkter til at opfordre til livslang monitorering for sekundære maligniteter blandt patienter behandlet med deres CAR-T-produkter, og den opfordring har den danske lægemiddelstyrelse tilsluttet sig.

Fra seneste datarapportering fra CARTITUDE-1 i 2023 og frem til den nyeste rapportering blev der rapporteret yderligere tre tilfælde af sekundær malignitet (et tilfælde af akut myeloid leukæmi, som blev observeret 2,8 år efter CAR-T-infusionen).

”AML er en alvorlig sekundær malignitet. Det er dog svært at vurdere, om udviklingen af AML skyldes CAR-T-behandlingen eller anden tidligere behandling. Patienterne i CARTITUDE-1 har for eksempel tidligere fået højdosis kemoterapi, hvilket vi ved er en karcinogen behandling, og som i få tilfælde er associeret med blandt andet myelodysplastisk syndrom og akut leukæmi,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

I henhold til meldingerne fra FDA og EMA (samt andre landes regulatoriske myndigheder) bliver patienterne fra CARTITUDE-1 fulgt i en 15-årig periode i CARTinue-studiet (NCT05201781). De lokale behandlingssteder rapporterer minimum én gang om året data om progression, overlevelse og sikkerhed.