Targeteret behandling af RRMM-patienter med t(11;14)-positiv sygdom rykker nærmere

ASH:  Patienter med relaps eller refraktær myelomatose (RRMM) med t(11;14)-positiv sygdom, som har fået ≥1 tidligere behandlingslinje, opnår langt oftere minimal residual sygdoms (MRD)-negativitet, når de får Venclyxto (venetoclax) plus Darzalex (daratumumab) og dexamethason (VenDd) frem for Velcade (bortezomib) plus Dd (DVd).

Det viser en opdateret analyse af MRD-negativitet fra et fase I/II-studie af VenDd versus DVd hos patienter med t(11;14)-positiv RRMM. VenDd har i tidligere rapporteringer fra studiet demonstreret lovende anti-myelomaktivitet. De nye data blev præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskabs årsmøde ASH 2023 (abstract #338).   

Niels Abildgaard, professor og ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital, er medforfatter på studiet, og han ser meget positivt på data.

”Det er imponerende data, som tegner meget lovende for anvendelsen af venetoclax til denne her patientgruppe. Vi har inden for myelomatose de senere år fået adgang til mange nye behandlinger, men de er alle blevet smurt bredt ud over alle subpopulationer. Drømmescenariet er, at vi fremover kan få adgang til nye targeterede behandlinger, så vi kan tilbyde patienterne effektive individuelle behandlinger. Og her kunne venetoclax formentlig være et rigtig godt bud.”  

De opdaterede MRD-analyser baserer sig på data fra fase I/II-studiets ikke-randomiserede del (del 1) og studiets randomiserede del (del 3). I del 3 blev patienterne randomiseret til enten Ven [400 mg] Dd, Ven [800 mg] Dd eller DVd.

Højeffektiv behandling

Data viser, at MRD-negativitetsraten for patienter behandlet med VenDd var 38 procent, mens den var 8 procent for patienter behandlet med DVd. Hvis MRD-negativitetsraten stratificeredes efter antal tidligere behandlingslinjer, om patienter var lenalidomid refraktære og højrisiko cytogenetik, var raten ligeledes højere for patienter behandlet med VenDd.

På tidspunktet for data-cutoff var det muligt at vurdere varigheden af MRD-negativiteten for otte patienter behandlet med VenDd. Seks patienter var fortsat MRD-negative efter seks måneder, heraf var to MRD-negative efter 12 måneder. Ingen patienter behandlet med DVd var MRD-negative efter seks måneder.

Den samlede responsrate (ORR) blandt patienter behandlet med VenDd var 96 procent, 93 procent havde ≥ meget godt partielt respons (VGPR), 67 procent havde ≥ CR og den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) var ikke nået (95% CI 35,0 til ikke nået). ORR for patienter behandlet med DVd var 65 procent, 39 procent havde ≥ VGPR, 19 procent havde ≥ CR og median-PFS var 15,5 måneder (95% CI 7,5 til ikke nået). 33-måneders PFS-raten var 73,4 procent blandt patienter behandlet med VenDd (95% CI 56,4-84,6), mens den var 38,8 procent (95% CI 16,3-61,1) for patienter, der fik DVd.

Bedre end vi turde håbe

”Det er flotte data, som er bedre, end vi havde turdet håbe på. At opnå så høje responsrater og MRD-negativitet hos knap 40 procent af patienterne fordrer, at behandlingen er højeffektiv – og det her er endda et regime, der ikke inkluderer intensiv kemoterapi. Det er bestemt meget lovende,” siger Niels Abildgaard.

”Kombinationen er veltålt, og den administreres i tabletform. Så det er en skånsom behandling for patienterne, og den kan gives hjemme. Det er tiltalende i forhold til den aktuelle sygehusdagsorden, hvor man ønsker at få flere patienter væk fra sygehusene.”  

Der blev ikke observeret nye sikkerhedssignaler for VenDd eller DVd ved denne rapportering.

Ingen skævvridning

Studiet har inkluderet patienter fra forskellige mindre studier og samlet disse i en fælles kohorte. Studiets del 1 og 3 inkluderede i alt 80 patienter med t(11;14)-positiv RRMM, som havde modtaget ≥1 tidligere behandlingslinjer, inklusiv proteasomhæmmere og immunmodulerende lægemidler. Patienterne i studiets eksperimentelle arm fik venetoclax én gang dagligt (400 mg eller 800 mg) med daratumumab (enten 16 mg/kg intravenøst eller 1800 mg subkutant (serie 1-2: Dag 1, 8, 15 og 22; serie 3-6: Dag 1 og 15 og serie 7 og fremefter: Dag 1) og dexamethason (40 mg ugentligt oralt eller intravenøst). Patienterne i DVd-armen var doseret efter label. MRD-negativitet (<10⁻⁵) blev vurderet i knoglemarvsprøver fra patienterne ved next-generation sequencing på tidspunktet for forventet komplet respons (CR) eller stringent CR (sCR) samt henholdsvis 6 og 12 måneder efter bekræftet CR/sCR. Patienterne med en manglende eller ubestemmelig MRD-vurdering blev kategoriseret som MRD-positive.

Mere end to tidligere behandlingslinjer

På tidspunktet for data-cutoff havde man i studiets del 1 og 3 tilsammen inkluderet 80 patienter. I alt havde 55 patienter modtaget VenDd og 26 patienter havde modtaget DVd. Studiets del 1 havde inkluderet fem patienter behandlet med Ven [400 mg] Dd og 19 patienter behandlet med Ven [800 mg] Dd. I del 3 havde 21 patienter fået Ven [400 mg] Dd, ti patienter havde fået Ven [800 mg] Dd og 26 patienter havde modtaget behandling med DVd. Blandt patienterne behandlet med VenDd havde 24 procent højrisiko cytogenetik, 53 procent havde modtaget én tidligere behandlingslinje, to procent havde tidligere fået behandling med et anti-CD38 antistof og 76 procent var lenalidomid-refraktære. For patienter behandlet med DVd havde 23 procent højrisiko cytogenetik, 38 procent havde modtaget én tidligere behandlingslinje, fire procent havde tidligere fået behandling med et anti-CD38 antistof og 92 procent var lenalidomid-refraktære.

”Det er værd at bemærke, at fordelingen af patienterne i grupperne ikke er skævvredet til fordel for venetoclax. Tværtimod. Der er en høj andel af de patienter, som får venetoclax, der har højrisiko cytogenetik, og som er lenalidomid-refraktære. Og som ydermere har fået mere end to tidligere behandlingslinjer. Det understreger det store potentiale ved venetoclax,” siger Niels Abildgaard.

Videre i fase III

Det er ikke første gang, at potentialet ved venetoclax til behandling af MM, er undersøgt. I 2020 blev finale data fra fase III-studiet BELLINI publiceret i The Lancet Oncology. Her havde man undersøgt venetoclax i kombination med bortezomib og dexamethason versus bortezomib og dexamethason blandt MM-patienter med relaps. Venetoclax demonstrerede en effekt på sygdomsfri overlevelse, men effekten kom med en pris i form af øget mortalitet, primært grundet infektioner.

”Det gav et vist set-back. Men da man analyserede data nærmere, så man, at patienter med t(11;14)-positiv sygdom profiterede på behandling med venetoclax. De havde en markant højere effektrate på op mod 90 procent og ingen overdødelighed. Effektraten i de andre t(11;14)-negative subpopulationer lå en del lavere,” siger Niels Abildgaard.

Omkring 15 procent af alle MM-patienter har t(11;14)-positiv sygdom. Hos majoriteten af disse er Bcl-2-genet opreguleret, hvilket forklarer potentialet ved venetoclax i netop denne subpopulation. Venetoclax targeterer Bcl-2. 

Finansieret af regionerne

Niels Abildgaard forventer, at man vil undersøge kombinationen VenDd i et fase III-setup. Aktuelt undersøges venetoclax i et andet fase III-setup i kombination med dexamethason over for Imnovid (pomalidomid) og dexamethason.

I Danmark undersøges venetoclax også i kombination med dexamethason i et nationalt open-label, studie, som er finansieret af regionerne. Studiet er aktuelt aktivt i Region Syddanmark og i Region Hovedstaden. I studiet undersøges effekt og sikkerhed ved en venetoclax (400 mg)-dexamethason kombinationen hos MM patienter med t(11;14) positiv sygdom og sent relaps. Det kører på tredje år, og foreløbige data blev ligeledes præsenteret på ASH 2023 (abstract #2020).

”Vi ser en responsrate på 40 procent. Og flere af de patienter, som responderer, vedligeholder responset over lang tid. Det er flot, patientgruppen taget i betragtning. Det er igen med til at understrege, at kombinationer med venetoclax er potente i t(11;14)-positiv myelomatose,” siger Niels Abildgaard.