Kan blive et gennembrud: Danske forskere vil udvikle immunmodulerende vaccine mod MDS og AML
Danske forskere arbejder på at udvikle en ny immunmodulerende vaccine, som skal forbedre prognosen for patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML). Potentialet ved denne type vacciner er kæmpestort – og det rækker langt ud over de enkelte sygdomsindikationer, siger professor Mads Hald Andersen, der leder projektet.
I 2023 udkom et studie i tidskriftet Leukemia, som havde kortlagt udviklingen i overlevelse hos patienter med hæmatologisk kræft i Norden de seneste 50 år. Det viste med al tydelighed, at hæmatologiske patienter lever markant længere i dag, end de gjorde i 1970’erne. Fremgangen var imidlertid ikke lige udpræget på tværs af diagnoser. Patienter med MDS og AML har således fortsat en lav femårsoverlevelse. Sygdommenes hastige progression, heterogenecitet og resistensudvikling betyder, at der fortsat er en betydelig andel af patienter med MDS og især AML, som mangler effektive behandlingstilbud.
Mads Hald Andersen, professor og centerleder ved CCIT-DK, håber, at den immunmodulerende kræftvaccine, han står i spidsen for at udvikle, kan bidrage til at ændre den dårlige prognose. Han har i mange år forsket i kræftvacciner. Traditionelt set har terapeutisk kræftvaccination haft til formål at inducere et tumorspecifikt, adaptivt immunrespons. De immunmodulerende vacciner har et andet formål.
”Her ønsker vi at ændre miljøet omkring cancercellerne for at få aktiveret nogle af de immunceller, som er i stand til at slå cancercellerne ihjel. Vi skubber til den immunologiske balance, så vi får ændret miljøet fra at være hæmmende til at blive aktivt. Herved baner vi vejen for, at der kan sættes ind med andre terapier, som har rigtig gode forudsætninger for at virke effektivt. Det er en strategi med et kæmpestort potentiale på tværs af cancerformer,” siger Mads Hald Andersen.
”MDS og AML er sygdomme, som er rigtig vanskelige at få bugt med. Men hvis vi tidligt i forløbet kan skubbe til balancen i immunsystemet, kan vi måske forlænge tidspunktet til progression – eller måske helt forhindre, at nogle patienter progredierer. Sidstnævnte er drømmescenariet, og jeg tror på, at vi kan nå derhen. Vi har efterhånden mange beviser for, at det er muligt at modulere de her immunologiske mekanismer.”
Mads Hald Andersen og hans kollegaer fra CCIT-DK arbejder tæt sammen med professor Kirsten Grønbæk, der leder Grønbæk Group ved Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet og Biotech Research & Innovation Center (BRIC) på Københavns Universitet (KU), om at udvikle vaccinen. Kirsten Grønbæks gruppe arbejder især med molekylære forandringer i MDS med særligt fokus på de præ-faser, hvor sygdommen endnu ikke giver symptomer.
"Hvis vi bliver i stand til at udvikle vacciner, der ikke har bivirkninger eller senfølger, kan man forestille sig vaccinen udbredt til den del af befolkningen, som har forstadier til MDS og AML, og som er i høj risiko for at udvikle symptomgivende sygdom," siger Kirsten Grønbæk.
Virkelig interessante mål
CCIT-DK har de senere år arbejdet med at udvikle immunmodulerende vacciner til en bred palet af patienter med solide tumorer, herunder melanom, lungekræft og pancreaskræft. Især inden for melanom har arbejdet båret frugt. CCIT-DK har således udviklet og afprøvet en immunmodulerende vaccine i fase I/II mod IDO/PD-L1 sammen med checkpoint-hæmmeren Opdivo (nivolumab) i metastatisk melanom. Data var så favorable, at et medicinalfirma nu har overtaget retten til at udvikle, producere og markedsføre vaccinen, som aktuelt afprøves i et randomiseret fase III-studie.
Erfaringen med at udvikle immunmodulerende vacciner mod solide tumorer kan ifølge Mads Hald Andersen i høj grad overføres til hæmatologien.
”Myeloide celler er helt centrale i udviklingen af immunmodulerende vacciner, da denne celletype udtrykker mange af de antigener, vi retter vores vacciner imod. Tumorceller udskiller faktorer, der hæmmer aktiviteten af myeloide celler såsom dendritceller, makrofager og myeloide supressor-celler, hvilket betyder, at kræften får mere frit spil. I solide tumorer har vi vist, at vi ved at targetere antigener på overfladen af myeloide celler kan ændre deres fænotype. De går fra at udtrykke en masse supressor-molekyler til igen at være antigen-præsenterende og proinflammatoriske – og dermed i stand til at initiere drab på cancercellerne,” siger han.
Hos patienter med MDS og AML er det netop de umodne myeloide celler (myeloblaster), der er syge, og som formerer sig ukontrolleret i knoglemarven. Det gør sygdommene til oplagte mål for en fremtidig vaccine.
”De myeloide cancersygdomme er ikke på samme måde som andre cancere afhængige af et mikromiljø, der understøtter progression. Cancercellen udtrykker selv supressor-molekyler, der hæmmer immunforsvaret, og blandt andet forhindrer T-cellerne i at slå cancercellerne ihjel. Dét er en af forklaringerne på, at AML er så frygtelig en sygdom, der er så svær at ramme – den er næsten umulig at stoppe,” siger Mads Hald Andersen.
”Men det gør den samtidig til et helt oplagt mål for en immunmodulerende vaccine, da cancercellen selv står for meget af den immunregulering, vi gerne vil ændre på. I de fleste andre tilfælde vil cancercellerne fungere som indirekte targets for vaccinen, men ved MDS og AML er cancercellerne det primære target – vi targeterer de mekanismer, som de myeloide celler bruger til at holde sig usynlige for immunforsvaret.”
Så tidligt som muligt
Aktuelt arbejder Mads Hald Andersen og hans kollegaer fra CCIT-DK på at karakterisere de specifikke områder (epitoper) på de myeloide antigener, som det er muligt at targetere et immunrespons imod. De har særligt interesse i sialinsyre-bindende immunglobulin-lignende lektiner (Siglecs). Siglecs er tumormarkører og virker hæmmende på T-celleresponset mod tumorcellerne.
”Vi ved, at niveauet af Siglecs stiger i takt med, at de myeloide cancersygdomme progredierer. Håbet er, at vi ved at ramme celler, der udtrykker Siglecs, kan ændre den immunologiske balance og forhindre canceren i at udvikles. Når aktiviteten af Siglecs falder, kan de myeloide celler igen begynde at lave immunaktiverende stoffer såsom interferon. Og så starter den gode spiral: T-cellerne aktiveres og slår cancercellerne ihjel. Og vi kan sætte ind med anden immunterapi, der kan understøtte tumorcelledrabet,” siger Mads Hald Andersen.
”Lige nu arbejder vi i laboratoriet med at teste, om det er lykkedes at identificere de rigtige antigener, samt om det immunrespons, der udløses, er kraftigt nok. Det er klart den udfordring, vi oftest støder på i arbejdet med at udvikle vacciner; at responset ikke er kraftigt nok,” siger Mads Hald Andersen.
Han forventer, at de er klar til at starte et fase I-forsøg med vaccinen fra 2026 og cirka tre år frem. Målet er, at studiet skal inkludere patienter med MDS og AML, som har stabil sygdom.
”På sigt er håbet, at vi kan vaccinere patienterne meget tidligt i sygdomsforløbet. Allerhelst inden de udvikler aktiv sygdom. Hvis vi kan ændre den immunologiske balance, inden cancercellerne for alvor vinder terræn, så kan vi måske fjerne dem helt og forhindre sygdomsdebut. Det er et virkelig interessant perspektiv, som kan betyde, at vi kan undlade at give patienter med MDS og ML nogle af de meget toksiske behandlinger, der anvendes i dag – og som jo langt fra altid er kurative,” siger Mads Hald Andersen.
”De senere år er man blevet i stand til at kortlægge sygdomsudvikling og risikostratificere patienter med MDS og AML, inden de bliver behandlingskrævende. Det samme er tilfældet inden for andre cancere. Watch-and-wait-patienter er meget interessante set fra et vaccinationsperspektiv. Immunmodulerende vacciner har helt bestemt også potentiale i mere fremskreden cancersygdom, men her vil de formentlig skulle gives sammen med anden immunterapi for at have effekt.”
Tiden er en anden
I modsætning til eksempelvis antistoffer og inhibitorer, som binder sig til og blokerer funktionen af samtlige target-molekyler (om de er højt eller lavt udtrykt), så targeterer de immunmodulerende vacciner primært de celler, som har den højeste ekspression af det antigen, de er rettet imod. Det betyder, at det raske væv typisk går fri, og derfor er vaccinerne ikke associeret med nævneværdige bivirkninger.
”Det er en stor fordel ved vaccinerne, at de har en så attraktiv bivirkningsprofil. Det betyder blandt andet, at vi kan tillade os at anvende dem i de meget tidlige settings, hvor patienterne endnu ikke har aktiv sygdom – for selvom effekten måske udebliver, har vi ikke tilført patienterne bivirkninger. Vi ville aldrig kunne behandle med for eksempel celleterapi eller antistoffer hos præsymptomatiske patienter. Det er ikke etisk forsvarligt,” siger Mads Hald Andersen.
De immunmodulerende kræftvacciner begynder at vinde frem. Og potentialet for deres rækkevidde er ifølge Mads Hald Andersen enormt. Mekanismerne bag vaccinerne kan appliceres på tværs af kræftindikationer.
”Tidligere har optimismen omkring terapeutisk cancervaccination været ret begrænset. Peptidvacciner, hvor man retter vaccinen imod mutationer på cancercellerne, har failet i mange studier. Den helt store udfordring har været, at antallet af cancerceller var alt for stort sammenholdt med antallet af T-celler, som skulle finde og slå dem ihjel. Regnestykket gik ikke op,” siger han.
”Men nu er tiden en anden. Immunmodulerende vacciner åbner op for, at vi kan gå helt nye veje ved at fjerne de hæmmende faktorer, der har gjort immuncellerne inaktive – og dermed tippe balancen i immunsystemet. Desuden har de senere års imponerende udvikling på det immunterapeutiske område betydet, at vi nu har mange virkelig effektive terapier, vi kan bruge til at styrke vaccineresponset. Det bliver afgørende.”
Mads Hald Andersen forestiller sig, at den immunmodulerende vaccinationsstrategi har et potentiale, der rækker ud over kræftområdet. Infektionssygdomme og autoimmune sygdomme er eksempler på områder, hvor vaccinerne også kan tænkes at komme til at spille en rolle i fremtiden.
Projektet ’Udvikling af immunmodulerende vacciner til myeloide kræftformer’ er støttet med tre millioner kroner fra Kræftens Bekæmpelses Videnskabelig Udvalg – Biologi & Klinik.
