Medicinrådet blæser på det 4. princip

Logo for hæmatologisk tidsskrift

- først med nyheder om medicin



Bispecifikke antistoffer viser stadig imponerende responsrater mod lymfekræft

ASH: Overlæge Martin Hutchings fra Rigshospitalet præsenterede opfølgende data fra to fase I-studier af de bispecifikke antistoffer glofitamab og epcoritamab på en oral session søndag på ASH.

Den nye generation af immunterapi fortsætter med at demonstrere hidtil usete responsrater i indolent og aggressiv lymfekræft, og Martin Hutchings tøver ikke med at kalde behandlingsprincippet for et paradigmeskifte.

Det er ikke hver dag, at en dansk overlæge afholder to orale præsentationer i rap på én af de højt profilerede sessioner på ASH. Ikke desto mindre var det tilfældet for Martin Hutchings, der på søndagens orale session om aggressiv lymfekræft søndag præsenterede opfølgende data fra to studier af bispecifikke antistoffer. Det drejede sig om data fra et fase I/II-studie (NCT03625037) på 67 voksne patienter med relapseret/refraktær Non-Hodgkins lymfom (NHL), som blev behandlet med epcoritamab efter tidligere at have fået én til seks behandlingslinjer. Det andet studie var fase I/Ib-studiet NP30179, som har undersøgt effektivt og sikkerhed af glofitamab i patienter med relapseret/refraktær NHL. Begge studier har i løbet af de seneste år rapporteret initiale data, som viste imponerende responsrater. De to præsentationer på ASH fokuserede på de mere modne step-up data fra studierne.

”Jeg er normalt meget varsom med at bruge store ord, men set under ét – uden at fremhæve et stof frem for det andet – så er disse to bispecifikke antistoffer de mest potente enkeltstoffer, jeg nogensinde har stiftet bekendtskab med til B-cellelymfomer. Vi har behandlet patienter i fase I-enheden med kilovis af tumormasse i kroppen, som er gået i komplet remission,” siger Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”Med så flotte data i relapseret/refraktær sygdom, så er det næste naturlige skridt at rykke de bispecifikke antistoffer frem i behandlingslinjerne – ultimativt helt frem i første linje. Det helt store formål er jo at øge det kurative potentiale så meget som muligt. Det er dét, der tæller for patienterne og for virksomhederne.”

Tårnhøje responsrater i lymfekræft


Martin Hutchings præsenterede initiale data på epcoritamab i den anbefalede dosis på 48 mg på ASCO 2019 og EHA 2020. På daværende tidspunkt var effektdata ikke modne. Det er de nu. På ASH præsenterede Martin Hutchings således effekt- og sikkerhedsdata fra dosisfindingsdelen af studiet på de patienter, der havde fået den fulde dosis. Data viser responsrater hos patienter med follikulært lymfom på 80-90 procent, og komplet respons på 50-60 procent. For patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), som i reglen er den sværeste gruppe af lymfekræftpatienter at behandle, lå den samlede responsrate på 91 procent, og komplet respons på 55 procent.

”Så høje responsrater har vi aldrig nogensinde set tidligere. Og det er vel at mærke i patienter, som er meget tungt behandlede, inden de blev startet op på epcoritamab,” siger Martin Hutchings.

De nye data på glofitamab stammer fra step up-doseringsdelen af fase I/Ib-studiet. I studiets tidligere kohorter blev patienterne behandlet med fuld dosis fra dag et. Siden slutningen af 2019, hvor step-up programmet blev igangsat er 52 patienter blevet inkluderet i studiet. Det er disse patienter, der nu rapporteres data på. Data viser responsrater på 60-70 procent i både indolente og aggressive lymfomer, og komplette responsrater for alle subpopulationer på 50-60 procent. De oplyste responsrater inkluderer ikke data på otte ud af de 52 patienter, da disse data ikke var modne ved deadline for indsendelse af data. Disse patienter er registreret som non-responders, og den samlede - og komplette responsrate afspejler således ikke den reelle behandlingseffekt. Responsen er formentlig endnu højere, konstaterer Martin Hutchings.

”På baggrunde af de data, vi har tilgængelige nu, er det ikke muligt for mig at sige, at epcoritamab performer bedre end glofitamab eller omvendt. Umiddelbart er data på epcoritamab overlegne, men antallet af patienter er småt, og responsraterne for glofitamab er også tårnhøje, og som sagt kan data fra de sidste otte patienter i glofitamab-studiet jo rykke ved resultaterne,” siger Martin Hutchings. 

Bivirkningsprofilen er håndterbar


Fase I-enheden på Rigshospitalet har, som den første afdeling i verden, behandlet patienter med glofitamab siden februar 2017. Under dosisfastsættelsesdelen af fase I/Ib-studiet blev det klart, at en behandlingsdosis på 25 mg resulterede i, at samtlige patienter fik cytokin release syndrom (CRS) i grad 3 og 4. En bivirkning, der også ses ved behandling med CAR-T-celleterapi. I grad 1 og 2 er CRS en forholdsvis harmløs bivirkning, der hovedsageligt viser sig ved kortvarige perioder med feber. I grad 3 og 4 er CRS en alvorlig bivirkning, som kan kræve, at patienterne indlægges på en intensiv afdeling. Det fik forskerne til at ændre strategi, og give glofitamab i et step-up doseringsprogram. Ved at give præparatet på den måde lykkedes det at eskalere til den biologisk optimale dosis på 30 mg samtidig med at langt de fleste patienter undgik alvorlige bivirkninger.

”Forklaring er, at vi med step up-doseringer undgår voldsomme immunologiske reaktioner. Allerede efter to eller tre behandlinger med de lave doser er en betydelig andel af tumorcellerne udryddet eller beskadiget, og det betyder, at de høje behandlingsdoser ikke provokerer immunforsvaret på samme måde, som hvis det udsættes for 25 eller 30 mg i første hug. Ved at eskalere langsomt fordeler vi risikoen over tid,” siger Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”Som monoterapi til relapseret/refraktær lymfekræft er 30 mg den optimale dosis. Om det stadig forholder sig sådan, når det bispecifikke antistof bliver introduceret i nye settings og kombinationer, det må tiden vise.”

Epcoritamab administreres – i modsætning til de andre bispecifikke antistoffer under afprøvning – subkutant. Det betyder, at præparatet har en anderledes bivirkningsprofil. Den subkutane administration resulterer i, at den samlede mængde af tilgængeligt aktivt stof i blodet på intet tidspunkt når samme høje koncentration, som det ville være tilfældet, hvis præparatet blev administreret intravenøst. Heller ikke i de høje doser. Den biologisk optimale dosis for epcoritamab er 48 mg. De opdaterede data fra fase I/II-studiet viser, at der ved denne dosis fortsat ikke er nogen patienter, der udvikler grad 3 og 4 CRS.  

Godkendelse lige på trapperne


Glofitamab og epcoritamab afprøves aktuelt i ekspansionskohorter, hvorfra stofferne går videre i afprøvning i store kohorter inden for forskellige sygdomsgrupper.

”Det vil undre mig meget, hvis medicinalfirmaerne ikke på baggrund af disse data vil søge om godkendelse til relapseret/refraktær sygdom relativt snart. Parallelt hermed testes bispecifikke antistoffer i kombination med andre stoffer. Siden 2018 har vi givet glofitamab i kombination med en række andre behandlinger i fase Ib-studier her på Rigshospitalet. Kombinationsstudierne på epcoritamab startede op lidt senere. Disse data skal anvendes til at designe randomiserede studier i første - og anden linje,” siger Martin Hutchings.  

Når en behandling rykker længere frem i behandlingslinjerne, vil behandlingen typisk blive afprøvet sammen med de veletablerede behandlingsregimer. Særligt i første linje er kombinationerne bundet af nødvendig vanetænkning, siger Martin Hutchings.

”Når vi taler lymfomer, er det svært at forestille sig, at de bispecifikke antistoffer ikke vil blive forsøgt givet sammen med R-CHOP i første linje. R-CHOP er dog ikke nødvendigvis den mest optimale biologiske partner til et bispecifikt antistof, da kemoterapi kan nedsætte aktiviteten og effekten af T-cellerne. Vi skal måske turde tænke lidt mere innovativt, hvad angår denne nye type immunterapi. De bispecifikke antistoffer har en bivirkningsprofil, der adskiller sig markant fra de andre behandlinger, vi bruger til lymfom. Det gør det muligt at kombinere dem med en lang række andre behandlinger,” siger han.

Ud over behandling af lymfomer, har Fase I-enheden på Rigshospitalet for nylig åbnet behandlingsprotokoller med bispecifikke antistoffer for patienter med myelomatose og akut myeloid leukæmi (AML). De bispecifikke antistoffer afprøves desuden som behandlingsprincip i en række solide tumorer.

”Vi har meget høje forventninger til de bispecifikke antistoffer i myelomatose og AML. Det er svært at undgå med de responsrater, vi har set i patienter med lymfekræft,” siger Martin Hutchings.

Udskriv Email

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift