God sikkerhed ved kombination af bispecifikt antistof og checkpointhæmmer

ASH: To fase I-studier, der afprøver en kombination af det bispecifikke CD20-antistof CD20-TCB med henholdsvis obinutuzumab og atezolizumab, viser lovende resultater.

Og resultaterne er en del af et paradigmeskift, der giver håb om helbredende behandling til aggressiv B-celle-Non-Hodgkin-Lymfom (B-NHL).  

Bispecifikke antistoffer er et felt, der buldrer frem, og forskere fra blandt andet Rigshospitalet afprøver i øjeblikket, om det bispecifikke antistof CD20-TCB i kombination med henholdsvis obinutuzumab eller atezolizumab kan booste behandlingseffekten i en grad, så det bliver muligt at behandle og måske helbrede patienter med aggressiv og behandlingsrefraktær B-cellelymfekræft. På ASH 2019 viser to internationale studier de første lovende resultater for effekt og en god sikkerhedsprofil ved disse kombinationsbehandlinger.

”Det er nogle af de første studier, inden for lymfekræft, hvor man kombinerer bispecifikke antistoffer med andre former for immunterapi, og konklusionen er, at det er to sikre kombinationer, som ikke giver anledning til bekymrende bivirkningsprofil. Med hensyn til atezolizumab og CD20TCB, så er det en kombination, der hvad angår virkningsmekanisme giver rigtig god mening, og der er forhåbning om, at det øger effekten af det i forvejen rigtig effektive bispecifikke antistof,” siger Martin Hutchings, overlæge ved Hæmatologisk Klinik og Fase 1-Enheden ved Rigshospitalet.

Det var ham, der præsenterede CD20-TCB på ASH sidste år, og i år er han hovedforfatter på det studie, der afprøver CD20-TCB i kombination med atezolizumab, hvorfra der foreløbig er præsenteret præliminære data for sikkerhed og effekt. Dosis-eskaleringen er fortsat i gang i dette studie, og derfor er der tale om foreløbige data, men indtil videre er konklusionen, at kombinationen er sikker.

I alt 16 patienter (42 procent) oplevede cytokine release syndrom i mild grad, og derudover var de hyppigste bivirkninger feber, anæmi, træthed og nedsat appetit.

Tre patienter oplevede forbigående neurotoxitet i mild grad, som i alle tilfælde forsvandt spontant.

Behandlingen med CD20-TCB starter på dag ét i første behandlingscyklus (tre ugers cyklus), forudgået af 1.000 mg obinutuzumab en uge inden behandlingsstart med det formål at forebygge cytokine release syndrom. I anden cyklus får patienterne 1200 mg atezolizumab samme dag, som de får CD20-TCB. I de præsenterede data har patienterne fået doser fra 0,07-6 mg CD20TCB. 

”Der er indtil videre ikke behandlet så mange patienter, så det er for tidligt at sige, om kombinationen virker bedre end det bispecifikke antistof alene, men det ser lovende ud,” siger Martin Hutchings.

Franck Morchhauser, Hôpital Claude Huriez og Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille i Frankrig, er hovedforfatter på det studie, der afprøver CD20-TCB i kombination med Obinutuzumab, og her er forskerne lidt længere. Obinutuzumab har anden bivirkningsprofil end atezolizumab med mindre forventet overlap med CD20-TCB, og derfor har man i dette studie kunnet lægge ud med en højere dosis.

Også her har de 28 patienter i studiet i første cyklus fået 1.000 mg obinutuzumab som forbehandling syv dage før behandlingen med CD20-TCB, og fra anden cyklus har de fået 1.000 mg obinutuzumab samme dag som CD20-TCB-behandlingen. CD20-TCB er eskaleret fra 0,6 til 16 mg i op til 8-12 cyklusser.

16 patienter (57 procent) oplevede 23 tilfælde af cytokine release syndrom, de fleste i mild grad, og en enkelt i grad 4. Alle tilfælde kunne behandles.

Derudover var de hyppigste bivirkninger anæmi, trombocytopeni, neutropeni, feber og hypokalemi.

Hos 22 patienter kunne man evaluere for behandlingseffekten, og hos 48 procent af dem var der målbart respons og hos 43 procent var der komplet respons, og bedst behandlingseffekt blev set ved en dosis på 16 mg CD20-TCB.

Med de spæde, men positive resultater er der håb om, at man om nogle år vil kunne helbrede nogle af de patienter, som hidtil ikke har kunnet behandles tilstrækkeligt, og som derfor er døde af deres sygdom, fortæller Martin Hutchings.

”Bispecifikke antistoffer kommer til at revolutionere behandlingen af hæmatologiske sygdomme og kræftsygdomme generelt, ligesom det allerede er tilfældet for checkpointhæmmerne. Målet med kombinationsbehandlingerne er at øge effekten og gøre respons dybere, hyppigere og længere varende. I begge de studier, der bliver præsenteret i år, er det for tidligt at sige, om effekten er bedre end ved monobehandling med det bispecifikke antistof, men særligt ved kombinationen med obinutuzumab ser effekten meget lovende ud,” siger Martin Hutchings.