DLG-forperson om ny DLBCL-guideline: Vi har haft fokus på at gøre anbefalingerne mere operationelle

I den nyligt opdaterede version af retningslinjen for diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er der luget ud i antallet af behandlingsmuligheder, og behandlinger, der ikke er anbefalet af Medicinrådet, nævnes kun specifikt, hvis de er baseret på randomiserede studier og viser en overlevelsesgevinst. Vi ønsker anbefalinger, der er baseret på solide data, og som er operationelle, lyder det fra Dansk Lymfom Gruppes (DLG) forperson. 

Den opdaterede version af DLBCL-retningslinjen blev publiceret kort før jul, og er skrevet med deltagelse af lymfom-eksperter fra hele landet.

Siden den seneste opdatering (december 2023) har Medicinrådet anbefalet CAR-T-celleterapierne Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) og Breyanzi (lisocabtagene maraleucel, liso-cel) til patienter med DLBCL, der oplever tilbagefald inden for 12 måneder efter gennemførsel af eller er refraktære over for første linje kemo-immunterapi. Behandlingerne har i praksis været anvendt siden henholdsvis november 2024 og marts 2025, men optræder nu også i retningslinjen.

Desuden afspejler den nye retningslinje, at behandling med allogen knoglemarvstransplantation (KMT) er rykket længere ned i behandlingslinjerne, og efter introduktionen af CAR-T-celleterapi spiller en langt mindre rolle i DLBCL-behandlingen, end den har gjort tidligere. Nu lyder det, at man kan overveje at henvise patienter ≤70 år uden væsentlig komorbiditet med tilbagefald efter CAR-T-celleterapi til allogen KMT, når sygdommen er kemosensitiv, eller hvis der er opnået et tilfredsstillende respons på anden type behandling.

”Der er ikke noget i den nye guideline, der fundamentalt ændrer måden, vi behandler patienter med DLBCL på. I den nye version er taget højde for de Medicinråds-anbefalinger, der er landet siden seneste opdatering, og så har vi haft fokus på at gøre anbefalingerne mere enkle og operationelle for at sikre en mere ensartet og evidensbaseret tilgang til behandlingen på tværs af landet,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

Han er klinisk professor på Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet, overlæge på Klinisk Epidemiologisk Afdeling (KEA), Molekylærmedicinsk Afdeling (MOMA) og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).

Skåret ind til benet

Som et led i at forenkle DLBCL-retningslinjen har man i den nye version vedtaget, at behandlinger, der ikke er anbefalet af Medicinrådet kun nævnes specifikt som muligheder, der kan ansøges om, hvis de er baseret på randomiserede studier og viser en overlevelsesgevinst. I andre situationer, må indikation for ikke-anbefalet behandling vurderes ud fra de data, der er tilgængelige på ansøgningstidspunktet, lyder det.

I tidligere versioner af guidelines har DLG gjort opmærksom på ikke-anbefalede behandlinger, som så lovende ud, og som potentielt kunne være effektive behandlingsmuligheder for enkelte patienter. 

”Det er vi gået væk fra nu. Der kommer hele tiden nye data fra igangværende fase II-studier eller opdateringer fra allerede rapporterede studier, og det er umuligt at tage højde for dem alle i en guideline, der kun opdateres hvert andet år. Og det lader sig desuden ikke gøre at fremhæve én behandling frem for en anden, når de ikke er undersøgt i et randomiseret studie. Derfor har vi valgt at skære ind til benet, og kun specifikt fremhæve behandlinger, der er afprøvet i randomiserede studier og har evidensgrad A,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

Hæmatologisk Tidsskrift: Skal det ses som, at DLG nu i højere grad har valgt at lægge sig op ad Medicinrådets retningslinjer, og lade de faglige vurderinger træde mere i baggrunden?

”Vi har ikke på nogen måde slækket på fagligheden i den nye guideline. Vi gør opmærksom på, at der i visse behandlingssituationer findes ikke-anbefalede behandlingsmuligheder, men vi nævner dem kun specifikt i de tilfælde, hvor de er afprøvet i randomiserede studier, og har vist en overlevelsesfordel. Det er i min optik det rigtige at gøre. Hvis vores guidelines baserer sig på mere usikre data risikerer de at fremstå misvisende – og vil desuden hurtig forældes. Vi kan ofte slet ikke fremhæve én behandling frem for en anden, når der kun foreligger fase I-II data,” siger Tarec Christoffer El-Galaly 

”Dermed har vi ikke sagt, at en ikke-anbefalet behandling, der er under udvikling, og hvor der ikke findes randomiserede studier, ikke kan være det rette valg for udvalgte patienter. Men det må de enkelte klinikere tage stilling til og orientere sig om i litteraturen på netop det tidspunkt, hvor de skal søge enkelttilladelse.” 

Et eksempel på en endnu ikke-anbefalet behandling, der er nævnt i retningslinjen som behandlingsmulighed, er Columvi (glofitamab) plus GemOx. Behandlingen er godkendt af det europæiske lægemiddelagentur EMA til patienter med relaps eller refraktær sygdom, hvor potentielt kurativ højdosisbehandling med stamcellestøtte ikke kan tilbydes. Det er den på baggrund af data fra fase III-studiet STARGLO. I STARGLO er glofitamab-GemOx sammenlignet med rituximab plus GemOx (R-GemOx), og ved 20,7 måneders opfølgning var OS signifikant forbedret i glofitamab-armen (25,5 måneder versus 12,9 måneder).

Mere ensartethed 

I den tidligere version af DLBCL-retningslinjen figurerede behandling med Polivy (polatuzumab vedotin) plus R-CHP (Pola-R-CHP) som en primær behandlingsmulighed for de 18-80 årige patienter, selvom behandlingen ikke er blevet afvist af Medicinrådet. I den nye version udgår pola-R-CHP som en mulighed. 

Pola-R-CHP er testet i det dobbeltblindede fase III-studie POLARIX, hvor patienter med ubehandlet højrisiko (IPI 2-5) DLBCL blev randomiseret 1:1 til enten R-CHOP eller Pola-R-CHP. Den estimerede toårs progressionsfri overlevelse (PFS) var 70,2 procent i R-CHOP-armen sammenlignet med 76,7 procent Pola-R-CHP-armen. Der var ingen forskel i OS. Data fra POLARIX har ført til en godkendelse af Pola-R-CHP i både FDA og EMA, men Medicinrådet har vurderet, at den kliniske gevinst ikke står mål med de øgede omkostninger til behandlingen.

”Da vi publicerede den tidligere guideline i december 2023, kørte der studier i Danmark, hvor Pola-R-CHP blev anvendt som kontrolarm. Af den grund fandt vi det relevant at anbefale behandlingen i guidelines for at understrege, at det naturligvis var en helt acceptabel standardarm. De studier kører ikke længere, og det er min vurdering, at det ikke er en behandling, vi som klinikere i større grad har søgt om at få lov til at bruge på enkeltpatient-niveau. Det er formentlig et udtryk for, at der er en generel accept af R-CHOP så længe, at der ikke er noget, som er markant bedre. Derfor har vi valgt at lade Pola-R-CHP udgå i denne version af guidelines,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

”Vi har meget fokus på at simplificere vores anbefalinger. Der er ingen grund til at opliste en masse mulige behandlinger, hvis vi i praksis kun gøre brug af ganske få af dem. Det forvirrer mere end det gavner. Det er langt mere konstruktivt at fokusere for mere ensartethed på tværs af landet – det er også en måde at sikre, at vi opnår den størst mulig erfaring med vores behandlinger.” 

Det er pointeret i den nye retningslinje, at alle DLBCL-patienter bør tilbydes protokollerede behandlinger, hvis det er en mulighed på den pågældende afdeling, og hvis patienterne har et ønske om at det.