I fremtiden kan mange ældre MCL-patienter nok behandles lige så intensivt som de yngre

Alternerende cytarabin-holdig kombinationskemoterapi er i dag forbeholdt yngre mantle celle lymfom (MCL)-patienter, men data fra fase III-studiet TRIANGLE indikerer, at den mere intensive induktionsterapi også bør være en behandlingsmulighed i første linje for ældre patienter i god almen tilstand. Det er vigtigt, at vi sikrer, at den ældre MCL-population ikke går glip af de nyeste fremskridt, siger professor Martin Hutchings.

I Norden foreskriver de endnu gældende guidelines, at nydiagnosticerede patienter med MCL <66 år med sygdom i stadium II-IV behandles med alternerende kombinationskemoterapi (i Danmark typisk R-maxiCHOP/R-AraC eller R-CHOP/R-DHAX)) efterfulgt af højdosis-kemoterapi med autolog stamcellestøtte (ASCT). Patienter, der ikke er egnede til ASCT grundet alder eller komorbiditet, får enkeltstof-kemoimmunterapi (typisk R-bendamustin). Deres prognose er generelt dårligere.

”Det er højdosiskemoterapien, som vi giver forud for ASCT, som er den begrænsende faktor. Den er for toksisk for ældre og komorbide patienter. Men med TRIANGLE-studiet har vi fået evidens for, at højdosis-kemoterapi plus ASCT ikke er nødvendig hos yngre patienter, når der gives en BTK-hæmmer sammen med induktionsbehandlingen og som efterfølgende vedligeholdelsesbehandling. Det åbner op for at tænke nyt i forhold til behandling af de lidt ældre patienter, som nok kan tåle den alternerende induktionsterapi, men som ikke er kandidater til højdosisbehandling og ASCT,” siger Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase I-enhed på Rigshospitalet. 

I de danske guidelines oplyses det, at yngre MCL-patienter <66 år, der har fået højdosis-kemoterapi og ASCT, har en tiårsoverlevelse på >50 procent, mens kemoimmunterapi hos ældre patienter efterfulgt af rituximab-vedligeholdelse resulterer i en median samlet overlevelse (OS) på fem til seks år.

ASCT på retræte

Fase III-studiet TRIANGLE er initieret af det europæiske MCL-netværk. Det har inkluderet nydiagnosticerede patienter <66 år med transplantationsegnet MCL stadium II-IV med ECOG PS på 0-2. De blev randomiseret til tre behandlingsarme. En standardarm med induktions-kemoimmunterapi (R-CHOP/R-DHAP) fulgt af ASCT og standard rituximab-vedligeholdelse (Arm A) eller til to eksperimentelle arme, der undersøgte tillæg af BTK-hæmmeren Imbruvica (ibrutinib) til induktions-kemoimmunterapi med og uden ASCT fulgt af to års ibrutinib vedligeholdelse (Arm A+I; Arm I). Hovedformålet med TRIANGLE var at afklare, om det med tillæg af BTK-hæmmeren var muligt at undvære ASCT, som er meget toksisk behandling.

Ved de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH sidste år præsenterede professor Martin Dreyling fra LMU Hospital i München primære data fra TRIANGLE, som efter 31 måneders opfølgning viste, at begge ibrutinib-baserede regimer (med og uden ASCT) forbedrede progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med den nuværende standard. Ved et webinar afholdt af Hæmatologisk Tidsskrift tidligere i år kunne Martin Dreyling løfte sløret for data med længere opfølgning (55 måneder). Her sås det, at PFS-gevinsten i de eksperimentelle arme var stort set identisk og vedblev at være det over tid. Ydermere viste de, at OS var bedre i de eksperimentelle arme end i standardarmen. Fireårs-OS var 81 procent i Arm A versus 88 procent i Arm A+I og 90 procent i Arm I. OS-kurven for Arm A+I faldt med cirka fem procent umiddelbart efter, patienterne havde gennemgået ASCT. Faldet repræsenterer tidlig ASCT-toksicitet. Med henvisning til toksiciteten konkluderede Martin Dreyling, at regimet uden ASCT var at foretrække.

”Vi ved, at det er sikkert at give alternerende kemoterapi med R-CHOP eller R-DHAX til en del ældre patienter i god almen tilstand. Og BTK-hæmning er forbundet med langt mindre toksicitet end ASCT – og er allerede afprøvet med succes i den ældre gruppe. Derfor virker det oplagt, at TRIANGLE-regimet uden ASCT også bør komme ældre patienter til gode. Vi skal sikre, at de ældre ikke underbehandles og går glip af de nye fremskridt,” siger Martin Hutchings. 

Meget at vinde

Vil TRIANGLE-regimet være lige så effektivt blandt ældre MCL-patienter, som det er blandt de yngre?

”Det kan vi selvfølgelig ikke konkludere med sikkerhed uden at have evidens fra et klinisk studie, men jeg er overbevist om, at der er meget at vinde. TRIANGLE-regimet er ikke relevant for de ældste og mest kormorbide patienter – her vil det være for toksisk. Men for den relativt store gruppe patienter, som diagnosticeres med MCL, når de er i slutningen af 60’erne eller starten af 70’erne, og som stadig er friske og i god form, er det umiddelbart en interessant mulighed.”  

De senere år har flere fase III-studier undersøgt tillæg af en BTK-hæmmer til standard kemoimmunterapi (R-benda) eller rituximab hos ældre MCL-patienter >66 år. Det gælder SHINE, der undersøgte tillæg af ibrutinib til R-benda versus R-benda. ECHO, der testede BTK-hæmmeren Calquence (acalabrutinib) plus R-benda mod R-benda. Og endelig ENRICH, som randomiserede rituximab plus ibrutinib over for kemoimmunterapi.   

”Alle studier viste med stor overbevisning, at tillæg af en BTK-hæmmer forbedrede behandlingseffekten. Så det er for længst slået fast, at BTK-hæmning gavner de ældre MCL-patienter. Det spørgsmål, der står tilbage nu – efter vi har fået TRIANGLE – er jo så, om der er endnu mere at vinde for den ældre gruppe ved at udskifte den enkeltstofkemoterapi, de får i dag, med alternerende kemoterapi,” siger Martin Hutchings. 

Stadig et stykke vej

De gældende guidelines for MCL tager ikke højde for resultaterne fra hverken TRIANGLE, SHINE, ECHO eller ENRICH, hvorfor MCL-patienter aktuelt ikke har adgang til BTK-hæmmere i første linje som standard.

”Der er en ny guideline på vej, men indtil den foreligger, og indtil Medicinrådet har vurderet behandlingerne, kan vi ikke tilbyde BTK-hæmmere som standard i første linje til hverken yngre eller ældre patienter. Men når der forhåbentlig snart åbnes op, så vil jeg mene, at det bør være op til den enkelte kliniker at vurdere, om en patient er ung og fit nok til at blive tilbudt den mere intensive induktionskemoterapi,” siger Martin Hutchings.

”Uden for de kliniske studier har vi i mange år givet intensiv førstelinjebehandling til en del patienter over 66 år, inklusiv højdosis kemoterapi plus ASCT. Det går heldigvis oftest godt, da vi er gode til at vurdere, om den enkelte patient kan tåle behandlingen.”  

Hvis du havde frit valg på alle hylder – og ikke var begrænset af guidelines og Medicinråds-anbefalinger – hvordan ville du så behandle en 65-70-årig patient med nydiagnosticeret MCL?

”Hvis patienten var i god almen tilstand og uden komorbiditet, ville jeg give TRIANGLE-regimet med BTK-hæmmer og uden ASCT. Mange patienter i den aldersgruppe er stadig på arbejdsmarkedet og fysisk aktive, så her ville jeg ikke være nervøs ved at give et relativt intensivt induktionsregime. Men var patienten 73 år, ville jeg være varsom med at skrue op for intensiteten. R-benda plus BTK-hæmning er også en rigtig god behandling til ældre patienter – så der er ingen grund til at risikere at benefit-risk-balancen tipper den gale vej,” siger Martin Hutchings. 

En væsentlig reservation

Det er ikke bare resultaterne fra TRIANGLE, som tyder på at der er ræson i at skrue op for intensiteten af behandlingen hos de ældre patienter. Et ældre fase II-studie afprøvede rituximab plus bendamustin og cytarabin (R-BAC) blandt ældre patienter, som ikke var egnede til HDT plus ASCT, men som var i for god almen tilstand til blot at få R-benda.

”R-BAC demonstrerede PFS-data, som er bedre end de PFS-data, vi ser i standardarmen i TRIANGLE. Og det til trods for, at patienterne i TRIANGLE blev transplanteret og i gennemsnit var ti år yngre, end patienterne i R-BAC-studiet. Det skal anføres, at R-BAC også er et relativt intensivt regime, men nok trods alt mildere end den kemoterapi, vi gav i TRIANGLE,” siger Martin Hutchings. 

”Sammenligningen mellem disse kemoregimer er indirekte og skal derfor tages med et stort gran salt, men det er en væsentlig at huske på, at der er mellemveje mellem R-Benda og R-CHOP/R-DHAX, når vi behandler MCL-patienter omkring de 70 år. Jeg håber, at vi i fremtiden får et studie, der undersøger TRIANGLE-regimet med BTK-hæmmer og uden ASCT i den ældre population, og også gerne et studie af R-BAC plus BTK-hæmmer i samme gruppe.”