Targeteret induktionsterapi kan få en rolle i fremtidens behandling af PCNSL

ASH: Tillæg af lenalidomid eller ibrutinib til standard-induktionsterapi for yngre patienter med nydiagnosticeret primært CNS-lymfom (PCNSL) løfter andelen af komplette responser (CR) markant, og får flere patienter frem til transplantation. Resultaterne sender et signal om, at det er den rette vej at gå at inkorporere targeterede lægemidler i den methotrexat-baserede backbone, professor siger Thomas Stauffer Larsen.

Tillæg af henholdsvis BTK-hæmmeren ibrutinib og det immunmodulerende lægemiddel (IMID) lenalidomid til standardinduktion med rituximab, methotrexat, procarbazin og vincristin (R-MPV) blandt yngre patienter (18 til 65 år) med nydiagnosticeret PCNSL er undersøgt i fase II-studiet LOC-R01. De primære data fra studiet blev præsenteret ved en oral session på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #58).

I LOC-R01 blev 92 patienter med tidligere ubehandlet PCNSL randomiseret til enten fire serier R-MPV plus lenalidomid (n=45) eller ibrutinib (n=47). Data viser, at begge targeterede induktionsstrategier mødte den forudbestemte tærskelværdi for effekt med en CR/CRu-rate i lenalidomid-armen på 86 procent og 82 procent i ibrutinib-armen. I lenalidomid-armen fortsatte tre fjerdedele af patienterne til konsolidering med højdosis behandling fulgt af autolog stamcelletransplantation (HD+ASCT). I ibrutinib-armen var andelen 87 procent. 

”Det er lykkedes at opnå flotte responsrater ved at tillægge henholdsvis lenalidomid og ibrutinib til R-MPV. Og andelen af patienter, der kommer frem til transplantation er noget højere, end vi almindeligvis ser. Vi tror på vigtigheden af den konsoliderende HD+ASCT efter, at der er opnået respons på induktionen, for at opnå den bedst mulige overlevelse. Derfor er noget af det første, vi skal tage stilling til ved nydiagnosticerede patienter, om de er kandidater til HD+ASCT, så vi kan tilrettelægge induktionsbehandlingen derefter,” siger Thomas Stauffer Larsen, professor på SDU og overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital.

Med en median followup på 20 måneder var den 18-måneders progressionsfri overlevelse (PFS) og samlede overlevelse (OS) henholdsvis 72 procent og 82 procent i lenalidomid-armen, og henholdsvis 87 procent og 88 procent i ibrutinib-armen.

Et signal om en retning

Både lenalidomid og ibrutinib er lægemidler, som penetrerer godt til centralnervesystemet, og som har vist sig effektive ved PCNSL i tilbagefaldssituationen. Derfor giver det ifølge Thomas Stauffer Larsen mening at forsøge at kombinere med netop disse to midler i første linje. Han er dog forbeholden med at udråbe de to kombinationsregimer som oplagte afløsere for den nuværende induktionsstrategi.

”I Danmark bruger vi MATRix-regimet til yngre patienter med primært CNS-lymfom, som vi har en intention om at bringe frem til en transplantation. Det er et effektivt regime, som helbreder en hel del patienter – så det er vi noget påpasselige med at rykke for meget ved. Og det vil i hvert fald ikke ske på baggrund af studiet her, som har inkluderet relativt få patienter, og som for nuværende ikke har så lang followup. Og som jo ikke fortæller os noget om, hvilket af de to regimer, vi i så fald skulle foretrække,” siger han. 

”Når det er sagt, så sender studiet et tydeligt signal om, at vi med tillæg af targeteret behandling til et mindre intensivt induktionsregime kan bringe flere patienter frem til transplantation. De opnår højere CR-rater og behandlingen har en mildere bivirkningsprofil, end vi ser med MATRix-regimet. Så resultaterne peger på, at det er den rette vej at gå at inkorporere targeterede lægemidler i den methotrexat-baserede backbone.”

Thomas Stauffer Larsen understreger, at det er af stor interesse at opnå høj effektivitet uden, at det samtidig fører til at højere frafald under induktionen grundet bivirkninger. Det er blandt andet årsag til, at man i nogle tilfælde i dag anvender et mindre intensivt alternativ til MATRix. 

I abstractet oplyses det, at sikkerhedsprofilerne ved de to induktionsstrategier var i overensstemmelse med dem, der har været observeret ved R-MPV-regimet og ved de targeterede behandlinger. Det bekræfter data fra den forudgående fase Ib-del af LOC-R01-studiet.

Mere om studiet

I LOC-R01 var randomiseringen stratificeret efter behandlingssted og KI (> 60 eller < 60) i et ikke-komparativt prospektivt fase II-design. Patienter, som responderede på induktionen, blev tilbudt HD+ASCT. Det primære endepunkt var CR-rate ved induktionsfasens afslutning med krav om 44 evaluerbare patienter per arm med minimum 22 CR/CRu for at kunne fastslå, at behandlingen var effektiv.

De 44 effektevaluerbare patienter i lenalidomid-armen havde en medianalder på 57 år og otte havde KI <60. Hos de 45 patienter i ibrutinib-armen var medianalderen 58 år, og her havde 11 patienter KI <60.

Det primære endepunkt blev evalueret blandt 89 patienter (44 i lenalidomid-armen og 45 i ibrutinib-armen). Ved afslutningen af induktionen var 38 patienter (86 procent) i lenalidomid-armen i CR/CRu, to patienter (4 procent) var i partielt respons, to patienter (4 procent) havde sygdomsprogression, mens de sidste patienter ikke kunne evalueres for respons. I ibrutinib-armen var 37 patienter (82 procent) i CR/CRu ved afslutning af induktionen, fem patienter (11 procent) var i partielt respons, og tre patienter (7 procent) var progredieret.

Behandling med lenalidomid blev suspenderet hos fem patienter under induktionen grundet kutan toksicitet (n=3), betændelse i galdegangene (n=1) og psykisk sygdom (n=1). Yderligere én patient i lenalidomid-armen blev ekskluderet fra studiet efter at have udviklet Steven Johnson-syndrom i den første serie. Behandlingen med ibrutinib blev suspenderet hos fire patienter under induktionen på grund af subdural blødning (n=2), leverskade (n=1) samt patientafslag (n=1).

Tillæg af ibrutinib eller lenalidomid påvirkede ikke dosisintensiteten af methotrexat.