Amerikansk studie puster til debat om betydning af patientselektion i kliniske LBCL-studier

ASH: Patienter med storcellet B-cellelymfom (LBCL), der deltager i kliniske første linje-studier, har en bedre samlet overlevelse (OS) end patienter, der ikke gør, viser amerikansk studie. Gevinsten er så markant, at den ikke kan skyldes effekten af de nye behandlinger alene, siger professor Tarec Christoffer El-Galaly, der mener, at data puster til debat om betydningen af selektion i kliniske studier.

Det amerikanske real world-studie har inkluderet 2636 patienter med LBCL fra otte akademiske centre i USA i det såkaldte LEO-netværk (et multicenter observationelt kohorte-studie). Formålet var at undersøge forskel i overlevelse baseret på, om patienterne havde modtaget førstelinjebehandling i et kliniske studie eller ej ud fra en hypotese om, at deltagelse i kliniske studier førte til en forbedret overlevelse. Resultaterne fra studiet blev præsenteret ved en oral session på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #895).

LEO-kohorten inkluderede prospektivt nydiagnosticerede patienter med LBCL i perioden 2015-2020, og det primære endepunkt var OS defineret som tiden fra diagnose til død af enhver årsag eller seneste opfølgning.

Femårs OS blandt patienter med lav IPI (0-2) var 89 procent for patienter i kliniske studier (CTP) sammenlignet med 82 procent for patienter uden for kliniske studier (CTNP). For patienter med høj IPI (3-5) var forskellen i overlevelse mere markant. Her var den femårige OS 78 procent for CTP versus 60 procent for CTNP.

”Det er de færreste randomiserede kliniske førstelinje-studier, der viser en så markant forskel i effekt mellem ny behandling og standardbehandling, som vi ser i studiet her. Faktisk er der ikke randomiserede studier af LBCL siden rituximab, der har vist markant bedring i OS. Det siger mig, at der er noget andet på spil. Jeg vil tro, at forskellen i høj grad kan relateres til den selektion, der sker, når patienterne henholdsvis udvælges til og ekskluderes fra at deltage i kliniske studier. Det er en problemstilling, vi er nødt til at forholde os meget mere til,” siger Tarec Christoffer El-Galaly, klinisk professor på Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet, overlæge på Klinisk Epidemiologisk Afdeling (KEA), Molekylærmedicinsk Afdeling (MOMA) og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).

Han tilføjer, at danske data ligeledes har påvist, at lymfompatienter, der opfylder typiske inklusionskriterier i førstelinje-studier har langt bedre OS.

”Vi er nødt til at blive klogere på, hvad der kendetegner de patienter, der selekteres til de kliniske studier for på den måde at blive skarpere på, hvad effektdata er udtryk for. Er de udtryk for, at vi har selekteret en helt bestemt type patienter med særligt gode forudsætninger for at leve længe? Eller er de udtryk for den reelle effekt af en ny behandling. Det er helt essentielt for vores tolkning af de kliniske studier – særligt fordi stadig flere behandlinger efter anden linje er godkendt på baggrund af single arm-studier uden komparator.”

Konsekvens af selektion

Det amerikanske studie viser, at patienter med avanceret sygdom ofte deltog i kliniske studier. Det samme gjorde sig gældende for patienter med en høj IPI score. Studiedeltagere havde en signifikant længere mediant diagnose til behandlingsinterval (DTI), og et signifikant lavere antal komorbiditeter versus patienter uden for kliniske studier.

Der blev observeret en signifikant interaktion mellem studiedeltagelse og IPI, hvor studiedeltagelse med en lav IPI havde en ikke-signifikant hazard ratio (HR) på 0,87 (95% CI 0,57-1,32), mens studiedeltagelse med en høj IPI havde en signifikant HR på 0,57 (95% CI 0,44-0,74). Patienter med højere alder, mænd, sorte samt et lavere DTI var ligeledes associeret med øget HR.

”Det her viser, at selektion handler om mere og andet, end de oplysninger vi typisk kan trække fra tabel 1 i artiklerne fra de kliniske studier. For eksempel er diagnose til behandlingsintervallet en parameter, som er meget prognostisk for overlevelse. Patienter, som har brug for behandling akut grundet alvorlig sygdom, når sjældent at blive inkluderet i kliniske studier. På samme måde kan patienters socioøkonomiske status have stor betydning for, om de inkluderes eller ej. Det er kompliceret at være patient i et klinisk studie på grund af ekstra besøg og undersøgelser. Det kan kræve et overskud, som langt fra alle har,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.      

”Når vi ser på effekten af nye behandlinger i klinisk praksis, kan den sjældent måle sig med, hvad vi ser i de kliniske studier, som har ført til godkendelse af behandlingerne. Det kan blandt andet være en konsekvens af, at patientselektionen i de kliniske studier har farvet data.”

Uetisk at lade være

Forskerne bag det amerikanske studie konkluderer i abstractet, at fundene fra studiet understreger værdien af at deltage i kliniske studier – selv helt fremme i første linje. Og at de understreger et behov for at udvide inklusionskriterierne, så ældre patienter med mere komplekse forløb og et akut behov for behandling også kan inkluderes. Det er ét perspektiv på data. Et andet perspektiv, som ifølge Tarec Christoffer El-Galaly er mindst lige så vigtigt, handler om krav til studiedesign.

”I dag indføres mange af de senere behandlingslinjer, som nævnt, på baggrund af data fra single-arm studier uden komparator. Det gør det rigtig vanskeligt for os at vurdere og tolke på, hvor meget af effektgevinsten, der er relateret til selektion, og hvor meget, der reelt er effekt af den nye behandling. Jeg så gerne, at der blev stillet større krav til brug af komparator i tredjelinje-studier i LBC. Det ville give os en bedre fornemmelse af, hvad der er behandlingseffekt, og hvad der er patientselektion,” siger han.

Hæmatologisk Tidsskrift: Kan et krav om komparator i studierne forsinke adgangen til nye behandlinger - og i nogle tilfælde være nærmest uetisk?

”Der findes flere godkendte behandlinger i de sene linjer, for eksempel CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer. Dermed er der god mulighed for at designe studierne med en relevant og effektiv komparator. Så det ser jeg personligt ikke som værende uetisk i – udgangspunktet er jo, at vi oprigtigt ikke ved, om behandlingerne er bedre, end dét, der allerede er godkendt. Det er en forudsætning for at randomisere. Så jeg mener faktisk snarere, at det er problematisk at undlade at designe studier med komparator – for så lærer vi aldrig, hvad der er bedst. Og vi kan komme til at vælge en forkert vej,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”I første linje, hvor vi har en generelt effektiv behandling af LBCL, ville vi jo aldrig acceptere at ændre vores behandlingsstrategi på baggrund af data fra et ikke-randomiseret studie – ligegyldig, hvor lovende en ny behandling så ud. Og det mener jeg heller ikke, at vi skal acceptere i de senere linjer nu, hvor de godkendte behandlinger er effektive i en grad, der vil gøre det forkert at sige, at vi ikke har mulige gode behandlinger. At vi ikke har alle nye behandlinger tilgængelige i Danmark til rutinebrug, er en anden sag.”

USA versus Danmark

214 ud af de 2636 inkluderede patienter i det amerikanske studie blev inkluderet i og fik førstelinjebehandling i et klinisk studie. Studiedeltagelse steg med alderen, men faldt signifikant for patienter over 80 år. Der blev ikke observeret signifikante forskelle i deltagelsesraten fordel på køn, etnicitet, BMI og bopæl.

Hæmatologisk Tidskrift: Er der grund til at tænke, at der er store forskelle i amerikansk og dansk praksis, som gør data mindre relevante i en dansk kontekst?

”Nej, det vil jeg ikke mene. Patienterne i studiet er behandlet på større universitetshospitaler, som tilbyder behandling på et mindst lige så højt niveau, som vi gør herhjemme. Om der så er forskel i, hvordan patienter selekteres til studier i USA og Danmark? Det tror jeg ikke. Og selv hvis der var, baserer vi jo høj grad vores behandlingsvalg herhjemme på studier med udspring i USA, som er en drivende forskningsnation. Så de valg, der træffes på den anden side af Atlanten har uanset direkte konsekvenser for dansk klinisk praksis,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

De fleste patienter i det amerikanske studie modtog systemisk behandling (98 procent), herunder anti-CD20 antistoffer (94 procent) og antracyklin-baseret behandling (91 procent). Der var ikke forskel i antracyklin-brug blandt CTP og CTNP (92 procent versus 91 procent; p=0,53).