MCL-patienter med bestemt morfologi har særlig høj risiko for CNS-relaps

Hidtil har det været sparsomt med viden om, hvilke patienter med mantle celle lymfom (MCL), der er i høj risiko for at få relaps i centralnervesystemet (CNS). Et nyt dansk studie identificerer højrisikofaktorer for CNS-relaps og udpeger grupper af patienter, som kan overvejes udredt med billeddiagnostik af hjernen og lumbalpunktur allerede på diagnosetidspunktet. 

Inden for andre subtyper af lymfom er der udviklet prognostiske værktøjer, der kan prædiktere risikoen for, at patienter får CNS-relaps, for eksempel CNS-IPI inden for diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Lignende værktøjer eksisterer ikke til MCL, og det har den konsekvens, at det i dag ikke er muligt at foretage individuel screening eller diagnostik af patienterne – og CNS-involveringen opdages ofte sent. 

”CNS-relaps hos patienter med mantle celle lymfom er sparsomt belyst. Det er en sjælden komplikation, som derfor er svær at indhente viden om. Derfor står vi med den udfordring, at vi ikke på forhånd kan identificere de patienter, som er i høj risiko for at få CNS-relaps. Og det er ellers patienter, vi rigtig gerne vil finde tidligt i forløbet, da de generelt har en dårlig prognose og formentlig har behov for anden og mere hjælp, end de får i dag,” siger Trine Trab, ph.d.-studerende på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet.

Hun er førsteforfatter til det nye danske studie, som har undersøgt hyppighed af CNS-relaps, højrisikofaktorer for CNS-relaps, behandlingsvalg samt overlevelse og behandlingsrespons blandt patienter med MCL. Under Dansk Lymfom Gruppes (DLG) seneste plenummøde, der blev afholdt i Aarhus midt i maj i år, præsenterede hun nogle af de vigtigste fund fra studiet. 

Mere grundig udredning

Studiet er et nationalt kohortestudie, som har inkluderet 873 patienter diagnosticeret med MCL fra 2010 til 2022. For at blive inkluderet skulle patienterne ikke have bekræftet CNS-involvering på diagnosetidspunktet. De blev fulgt indtil CNS-relaps (defineret som CNS-involvering efter opstart af førstelinjebehandlingen), død eller indtil opfølgningsperiodens afslutning. Kliniske patientkarakteristika og data om behandling blev trukket fra LYFO, mens data om relaps blev indhentet fra patientjournalerne.

Efter en median opfølgningsperiode på godt syv år havde 28 patienter fået CNS-relaps. Resultaterne viser, at 36 procent af patienterne i CNS-gruppen havde enten blastoid eller pleiomorf morfologi sammenholdt med 12 procent i den samlede population. Derudover var der en overrepræsentation af patienter med høj KI67-score i CNS-gruppen (83 procent versus 49 procent). Forhøjet LDH-niveau i blodet var også en risikomarkør for CNS-relaps. Omvendt fik ingen patienter med en lav CNS-IPI-score CNS-relaps. 

”Resultaterne viser os, hvilke grupper af patienter vi især bør fokusere på for at opspore risiko for CNS-relaps. Ud fra data vil jeg mene, at vi bør overveje at lave billeddiagnostik af hjernen og lumbalpunktur på patienter med blastoid eller pleiomorf morfologi i forbindelse med den indledende diagnostik,” siger Trine Trab.

”For at blive klogere på, hvor tidligt det er muligt at identificere patienter med høj risiko for CNS-relaps, så vi også på den absolutte risiko for CNS-relaps over tid. Det viste sig, at patienter med blastoid eller pleiomorf morfologi hurtigt udviklede CNS-relaps – typisk inden for det første år efter opstart af behandling. Det fund understøtter, at disse patienter bør udredes mere grundigt allerede på diagnosetidspunktet.”

I studiet har forskerne appliceret udvalgte prognostiske modeller på datamaterialet og undersøgt, om de var i stand til at stratificere patienterne i studiepopulationen efter risiko for CNS-relaps. Analysen viser, at CNS-IPI-scoren umiddelbart var i stand til at inddele og identificere MCL-patienter i særlig høj risiko for CNS-relaps, mens MIPI-scoren var langt mere upræcis. MIPI-scoren er udviklet til at prædiktere MCL-patienters samlede overlevelse ud fra kliniske karakteristika, som er associeret med en dårlig prognose.

Svarene gemmer sig

Incidensen af CNS-relaps hos patienter med MCL har hidtil ikke været kendt. Studiet viser, at den kumulerede incidens fra diagnosetidspunktet til død var fire procent over en periode på ti år i den samlede population. Blandt patienter med blastoid eller pleiomorf morfologi var den absolutte risiko for CNS-relaps omkring ti procent ved fem år, og de fleste tilbagefald sås, som nævnt, tidligt i behandlingsforløbet.

Det er velkendt, at MCL med blastoid og pleiomorf morfologi opfører sig mere aggressivt end andre subtyper.

”Vi ved ikke på nuværende tidspunkt, hvorfor nogle mantle celle lymfom-celler har en særlig præference for at immigrere til centralnervesystemet. Men det er nærliggende at tænke, at der kan gemme sig nogle svar i patienternes biologi og sygdomsgenetik. Studiet har ikke undersøgt for tilstedeværelse af TP53-mutationer, som ellers er kendt for at være relateret til blastoid og pleiomorf morfologi, og som ydermere er relateret til en høj proliferationsrate,” siger Trine Trab.

Ved DLG-plenummødet blev Trine Trab spurgt til, om der i datasættet var differentieret mellem patienter med blastoid og pleiomorf subtype, da blastoid subtype generelt betragtes som værende mere aggressiv end pleiomorf, og derfor måske kunne forventes at være associeret med flere tilfælde af CNS-relaps. Det havde man ikke, men siden mødet har Trine Trab kigget ind i data. 

”Data viser, at der er en nogenlunde ligelig fordeling af CNS-relaps blandt patienter med blastoid og pleiomorf morfologi. Det er lidt overraskende. Udfordringen er, at vi har et relativt lille antal patienter med henholdsvis den ene og den anden subtype i studiets patientpopulation, og det er altid svært at sige noget konklusivt ud fra meget små tal. Det får uundgåeligt en eksplorativ karakter,” siger hun. 

Hæmatologisk Tidsskrift: Er der noget, der taler for, at det at have blastoid eller pleiomorf morfologi er direkte relateret til CNS-involvering? Eller er subtyperne snarere mere generelle indikatorer for, at sygdommen har en tendens til at sprede sig til andre organer?

”Det findes der ikke så meget viden om. Men mantle celle lymfom er en sygdom, der har tendens til at sprede sig, primært til knoglemarv og lymfeknuder. Der er stor forskel i prognose blandt subgrupper, men sygdommen giver stort set altid involvering af knoglemarven og samtidig lymfeknuder,” siger Trine Trab.

Forkert eller for sent

Studiet viser, at den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) for patienter med CNS-relaps var 1,8 måneder fra tidspunktet, hvor de fik CNS-involvering, mens den mediane samlede overlevelse (OS) var 2,4 måneder.

61 procent af patienterne i studiet, som fik CNS-relaps, havde ikke tidligere haft relaps. Størstedelen af relaps-patienterne havde fået en CNS-penetrerende førstelinjebehandling, primært højdosis cytarabin. Alligevel var det ikke muligt at forhindre CNS-relaps.

”Det er vanskeligt at sige noget definitivt om, hvad vi skal stille op med patienter med mantle celle lymfom, som er i særlig høj risiko for at få CNS-involvering – for umiddelbart er der jo ikke rigtig noget af det, vi gør i dag, som lader til at virke særlig godt. Der er også den mulighed, at det ikke virker særlig godt, fordi vi i dag finder patienter med CNS-involvering alt for sent,” siger Trine Trab.

”I dag bruger vi fortsat også behandlinger i første linje, som ikke er CNS-penetrerende – og de behandlinger, ville man nok som læge ikke vælge, hvis man vidste, at man havde at gøre med en patient med høj risiko for CNS-involvering. Her ville man måske vælge at bruge methotrexat eller andre lægemidler, som anvendes CNS-forebyggende ved diffust storcellet B-cellelymfom – selvom vi ikke ved om det egentlig reducerer risikoen for CNS involvering. Eller tillægge noget ekstra til standardbehandlingen for at bremse udviklingen.” 

Ændringer i behandlingen

På tværs af behandlinger var der 37 procent af patienter med CNS-relaps, som opnåede en eller anden grad af remission på behandling (42 procent for patienter i behandling med en BTK-hæmmer). Remissionen var i størstedelen af tilfældene kortvarig.

”Aktuelt er behandlingen af mantle celle lymfom ved at ændre sig. For eksempelvis er BTK-hæmmere ved at blive implementeret i første linje til de yngre patienter. Disse ændringer kan måske betyde, at vi fremadrettet kan gøre mere for patienter med CNS-involvering – og det gør det endnu vigtigere, at vi bliver i stand til at identificere dem allerede på diagnosetidspunktet,” siger Trine Trab.

”Vi ved dog ikke, om de nye behandlingsfremskridt vil ændre noget for patienterne med CNS-involvering. Udfordringen er især, at disse patienter ikke inkluderes i de kliniske studier.”

Forskningsartiklen er netop publiceret i British Journal of Haematology.