"De skal have kredit for at afsøge mulighederne for kemofrie-alternativer i den primære setting, men det her er ikke vejen frem. Kombinationen er for toksisk,” siger Paw Jensen.
PERSPECTIVE skuffer: Ingen OS-gevinst ved tillæg af ibrutinib til rituximab i første linje ved FL
ICML: Tillæg af Imbruvica (ibrutinib) til rituximab i første linje hos patienter med follikulært lymfom (FL), som ikke er kandidater til kemoimmunterapi, forlænger den progressionsfri overlevelse (PFS), men effekten på samlet overlevelse (OS) udebliver, viser fase III-studie. Med det vi ved nu, vil jeg dømme behandlingskombinationen ude, siger overlæge Paw Jensen.
Ibrutinib plus rituximab (Ibr-R) er afprøvet overfor rituximab plus placebo (Pbo-R) i det randomiserede, dobbelt-blindede fase III-studie PERSPECTIVE. De primære resultater fra studiet blev præsenteret ved den internationale konference for malignt lymfom (ICML 2025) i midten af juni (abstract #026).
Efter en median opfølgning på 53,8 måneder viser data, at PFS var signifikant forbedret blandt patienter, som fik Ibr-R versus Pbo-R (HR=0,71; 95% CI 0,53-0,96); p=0,02). Men de ekstra progressionsfrie måneder kunne imidlertid ikke konverteres til en forbedret OS. Ved fire år var 67 procent af patienterne i Ibr-R-armen således i live, mens det gjaldt 71 procent af patienterne i Pbo-R-armen (HR=1,12; 95% CI 0,77-1,63; p=0,55).
”Studiet når jo sit primære endepunkt, og viser en signifikant effekt på PFS ved tillæg af ibrutinib, men vi ser også, at der er markant flere alvorlige bivirkninger i ibrutinib-armen, og det påvirker den samlede overlevelse. De skal have kredit for at afsøge mulighederne for kemofrie-alternativer i den primære setting, men det her er ikke vejen frem. Kombinationen er for toksisk,” siger Paw Jensen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Aalborg Universitetshospital.
”Jeg tror, at de har underkendt toksiciteten ved ibrutinib, da de designede studiet. Studiet har inkluderet den del af patienterne, som ikke tåler kemoterapi, men de tåler jo så tilsyneladende heller ikke ibrutinib. Det er også et toksisk lægemiddel, som giver en hel del bivirkninger, blandt andet kardiel toksicitet.”
Grad ≥3 bivirkninger (AEs) blev rapporteret hos 78 procent i Ibr-R-armen versus 57 procent i Pbo-R-armen.
Umiddelbart ingen fremtid
Paw Jensen overværede præsentationen af PERSPECTIVE ved ICML, og her var det også tydeligt, at der ikke var den store entusiasme at spore blandt tilhørerne. De spørgsmål, der blev stillet, efter præsentationen, var overvejende kritiske og omhandlede primært safety-aspektet og den manglende OS-gevinst.
Hæmatologisk Tidsskrift: Er det helt udelukket, at der er subgrupper af patienter, som vil have gavn af den mere intensive strategi, som afprøves i studiet?
”Det må vi afgøre, når publikationen kommer ud, og vi får flere detaljerede data fra studiet. Men hvis jeg skal give min vurdering på baggrund af de data, vi har set nu her, så har ibrutinib-rituximab-kombinationen ikke en fremtid hos patienter med follikulært lymfom, som er uegnede til kemoimmunterapi i første linje. Det var et fint forsøg, men nej tak,” siger Paw Jensen.
Mere om studiet
PERSPECTIVE har inkluderet 445 patienter (≥ 70 år eller 60–69 år) med tidligere ubehandlet FL, som ikke var kandidater til kemoimmunterapi i første linje. Patienterne havde en median alder på 74 år versus 75 år, 66 procent versus 67 procent havde en FLIPI-1-score på ≥ 3 og 75 procent versus 76 procent havde en ECOG PS på 0-1. Patienterne blev randomiseret 3:1 til enten Ibr (560 mg) eller Pbo én gang dagligt indtil progression. Alle patienter modtog rituximab 375 mg/m2 én gang om ugen i fire uger og herefter hver ottende uge i op til 12 serier. Randomiseringen var stratificeret efter alder, FLIPI-score og ECOG PS. Studiets primære endepunkt var PFS, mens de sekundære endepunkter inkluderede samlet responsrate (ORR), OS, infusionsrelaterede reaktioner (IRR) og sikkerhed.
Ved data-cutoff havde alle patienter gennemført behandlingen med rituximab, mens 20 procent fortsat fik Ibr, og 22 procent fortsat fik Pbo.
Den mediane PFS var 42,0 måneder i Ibr-R-armen versus 32,8 måneder i Pbo-R-armen. ORR var henholdsvis 81 procent og 68 procent (RR=1,19; 95% CI 1,04-1,36); p=0,004). IRRs forekom hos 21 procent af patienterne i Ibr-R-armen og 27 procent i Pbo-R-armen. Den mediane samlede behandlingsvarighed var 22,1 måneder i begge behandlingsarme.
De hyppigst forekommende grad ≥ 3 AEs var neutropeni (16 procent vs 7 procent), pneumoni (9 procent vs 5 procent), hypertension (8 procent vs 5 procent), COVID-19 (6 procent vs 2 procent), COVID-19 pneumoni (6 procent vs 3 procent) og diarré (6 procent vs 2 procent). Atrieflimren sås hos fem procent af patienterne i Ibr-R-armen versus to procent i Pbo-R-armen.
De primære årsager til dødsfald i studiet inkluderede AEs og FL. 14 procent af patienterne i Ibr-R-armen døde af AEs versus 7 procent i Pbo-R-armen, mens henholdsvis 7 procent og 9 procent døde af FL i studieperioden. Størstedelen af patienterne i studiet (327 ud af 445) blev behandlet under COVID-19-pandemien. COVID-19-relaterede dødsfald blev registreret hos ni procent i Ibr-R-armen og hos syv procent i Pbo-R-armen.
