Næste æra for de bispecifikke antistoffer er skudt i gang: Kan blive seriøse konkurrenter til CAR-T

Ved at kombinere bispecifikke antistoffer med andre nye såvel som velkendte lægemidler er det umiddelbart muligt at opnå komplette responsrater (CR-rater) hos patienter med lymfom, der overstiger de CR-rater, der blev observeret i registreringsstudierne for CAR-T-celleterapi, viser tidlige studier. Det er slet ikke umuligt, at kombinationerne kan komme til at udgøre et alternativ til CAR-T i anden linje, forudser professor Martin Hutchings.

Forventningerne til bispecifikke antistoffer som monoterapi var oprindeligt ikke ret høje. Så da resultaterne fra de studier, som senere skulle føre til både amerikansk – og europæisk godkendelse, blev publiceret, var man i lymfom-miljøerne verden over mildest talt noget overraskede. Patienter med relaps eller refraktær (R/R) sygdom opnåede samlede responsrater (ORR) på over 50 procent og CR-rater på 40 procent ved behandling med de to mest effektive bispecifikke antistoffer til lymfom (Columvi (glofitamab) og Tepkinly (epcoritamab) red.), og det var betydeligt bedre, end man havde turde håbe på.

Glofitamab og epcoritamab er for længst godkendt som standard tredje linje (eller senere) behandling i både USA og Europa. Og udviklingen buldrer derudaf. Næste skridt på rejsen handler om at jagte dét, der fra første færd har været målet: De intelligente kombinationer.

På ASH årsmødet i december 2024 præsenterede Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet, resultater fra to studier, der begge viser, at æraen for behandlinger med bispecifikke antistoffer i kombination med andre lægemidler nu for alvor er skudt i gang.

”Ved at kombinere bispecifikke antistoffer med andre lægemidler er det muligt at opnå endog meget flotte responsrater. Også hos patienter med aggressiv og svært behandlelig sygdom. Hvis de her første tidlige data kan valideres ved længere opfølgning og med flere patienter i studierne, så lader det til, at vi har fundet frem til noget, der virker mindst lige så godt som CAR-T – hvis ikke bedre,” siger Martin Hutchings.

Herhjemme blev glofitamab i august sidste år afvist som monoterapi til patienter med relaps eller refraktær DLBCL efter to eller flere systemiske terapier. Epcoritamab har endnu ikke været vurderet i Medicinrådet.

CAR-T-celleegenskaber

Det første af de to studier, som Martin Hutchings præsenterede på ASH, er et fase I-dosis-eskalationsstudie (BP41072), der har undersøgt glofitamab plus englumafusp alfa (CD19-4-1BBL) til patienter med R/R B-celle non-Hodgkins lymfomer (B-NHL). Englumafusp alfa er et ko-stimulerende antistoflignende fusionsprotein. Det har ingen effekt, hvis det gives alene, men i kombination med glofitamab fungerer det som katalysator for T-celleaktivering – og ekspansion. Og det forhindrer, at de stimulerede T-celler udtrættes over tid, hvilket er essentielt for at opnå langvarig remission – og i bedste fald helbredelse.

Den første generation af CAR-T-celleterapier havde overvejende samme egenskaber, som den nuværende generation af bispecifikke antistoffer: Et domæne, der rettede sig mod de syge celler samt en CD3-aktivering, der forankrede CAR-konstruktet i T-cellerne. Effekten var ofte god men typisk ikke varig, og derfor videreudviklede man på behandlingskonceptet ved at indsætte et ko-stimulatorisk signal (4-1BB eller CD28) for at potentere effekten. Og så begyndte man at se de resultater for effekt, vi kender i dag. 

”Ved at kombinere glofitamab med englumafusp alfa gør vi sådant set det samme. Vi forbedrer effekten ved at tilføje et ko-stimulatorisk signal – og det virker rigtig, rigtig godt,” siger Martin Hutchings.

Ved data cutoff i september 2024 havde BP41072 inkluderet 134 patienter, som havde modtaget mindst én tidligere behandlingslinje. Heraf havde godt 43 procent tidligere fået CAR-T-celleterapi, knap 75 procent var refraktære over for seneste behandlingslinje, mens 53 procent var primært refraktære.

Alternativ til CAR-T

Data viser, at ORR for den samlede patientpopulation (n=83) i BP41072 var 68,6 procent, mens 56,6 procent af patienterne havde opnået CR. Kombinationen havde en bivirkningsprofil, der var sammenlignelig med den for glofitamab monoterapi. Patienterne oplevede ikke signifikant flere tilfælde af cytokin release syndrome (CRS) trods for den øgede T-celleaktivering.  

”Trenden er, at vi ser højere CR-rater, og at varigheden af respons er mindst lige så god, som ved glofitamab monoterapi. Ser vi på kurven for samlet overlevelse, så stabiliserer den sig et sted mellem 35 og 40 procent,” siger Martin Hutchings. 

”Vi kan ikke direkte sammenligne effekten af kombinationen med effekten af glofitamab monoterapi, da der er tale om to forskellige studier. Når det er sagt, så har vi givet kombinationen i en population, der matcher populationen i glofitamab monoterapi-studiet. Så jeg mener godt, at vi kan sige, at der er en klar indikation for, at tillæg af englumafusp alfa forbedrer effekten af glofitamab markant.”

For de 13 patienter med DLBCL, der fik kombinationen i anden linje var effekten endnu bedre (ORR=76,9; CR=76,9). Det samme gjorde sig gældende for de 41 patienter, der ikke havde fået behandling med CAR-T-celleterapi forud for inklusion (ORR=73,2; CR=65,9).

”Det er især interessant at se på den undergruppe af patienter, som ikke tidligere har fået CAR-T. For ved at give glofitamab sammen med englumafusp alfa opnår vi virkningsmekanismer, der ligner dem, vi kender fra CAR-T. Det giver behandlingen potentiale til at erstatte – eller fungere som alternativ til – CAR-T i anden linje til patienter med storcellede B-cellelymfomer,” siger Martin Hutchings. 

”Modsat CAR-T er glofitamab og englumafusp alfa-lægemidler, der kan tages ned fra hylden og gives med det samme. Patienterne skal ikke vente flere uger på, at produktet fremstilles og sendes retur til hospitalerne.”

Optimisme på menuen

I Danmark er CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) anbefalet som standardterapi til patienter med R/R diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) i anden – og tredje+ linje. Indikationen i anden linje baserer sig på data fra fase III-studiet ZUMA-7, hvor patienter med R/R DLBCL (n=359) blev randomiseret til enten axi-cel eller standardterapi bestående af remissionsinducerende kemoterapi efterfulgt af højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Efter en median opfølgningstid på godt 2 år var ORR for patienterne i axi-cel-armen 83 procent og 65 procent havde opnået CR.

”Ser vi på de patienter i BP41072, som fik kombinationsbehandlingen i anden linje, så opnår knap 77 procent respons på behandling – og samtlige respons er komplette. Der er tale om 13 patienter, som mediant er fulgt i mindre end 2 år, så vi skal passe på med at blive for henførte. Data kan ændre sig, når behandlingen testes i et større setup. Men hvis det holder vand, så er det virkelig, virkelig interessant,” siger Martin Hutchings. 

”Min forhåbning er, at der i fremtiden vil blive sat et randomiseret studie op, hvor glofitamab og englumafusp alfa sammenlignes direkte mod CAR-T i anden linje. Jeg er optimist, så jeg tror på, at det kommer til at ske.”

Rettes blikket tilbage mod nutiden, er første skridt at validere, om de højere responsrater for glofitamab plus englumafusp alfa kan tilskrives tillæg af sidstnævnte eller alene er en konsekvens af, at patientpopulationen i BP41072 er en anden end i glofitamab monoterapi-studiet. Det sker ved en udvidelse af BP41072, hvor nye patienter bliver randomiseret til glofitamab monoterapi eller glofitamab plus englumafusp alfa i anden linje. Udvidelsesdelen inkluderer patienter med tidlige og sene relaps samt patienter, som er primært refraktære. Rekrutteringen er allerede i gang. 

Flaskehals på vej

Hæmatologisk Tidsskrift: Er der plads til både CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistof-kombinationsterapier i behandlingsalgoritmen? Eller vil den ene behandlingsmodalitet på sigt udkonkurrere den anden?

”CAR-T er en etableret standard, som er taget i brug mange steder i verden. Effekten er god, og behandlingen har den fordel, at den kun skal gives én gang. Men produktionstiden og de begrænsede behandlingsfaciliteter er en stor udfordring. Efterhånden som CAR-T udvikles til flere og flere indikationer, vil der unægtelig opstå flaskehalse. Vi nærmer os allerede. Så kan vi opnå samme effekt med off the shelf-lægemidler, så vil det løse et logistisk problem. Bispecifikke antistof-kombinationer har deres klare og åbenlyse berettigelse. De er ikke afhængige af et avanceret setup. Det er tiltalende. Især i et land som USA, hvor langt de fleste hæmatologiske patienter modtager behandling i privat praksis, altså udenfor hospitalerne,” siger Martin Hutchings.  

Hæmatologisk Tidsskrift: CAR-T-celleterapier har været på markedet længere end de bispecifikke antistoffer, og der arbejdes allerede på at udvikle eksempelvis bispecifikke CAR-T-celleterapier. Vil udviklingen inden for de bispecifikke antistoffer altid halte et par skridt bagefter?

”Det tror jeg ikke. Du kan også vælge at stille det op som udviklingen inden for antistoffer versus udviklingen inden for cellulære terapier. Her er antistofferne foran. Det mest sandsynlige er nok, at udviklingen kommer til at foregå rimelig parallelt – og der skal nok være lymfomer nok til begge dele. Og i princippet er der heller ikke noget i vejen for at give CAR-T sammen med et bispecifikt antistof. Det er der ikke nogen, der har vovet at gøre endnu, men man kunne godt forestille sig, at der ville være noget at vinde ved først at give CAR-T for så bagefter at stimulere CAR-T-cellerne med et bispecifikt antistof,” siger Martin Hutchings.

Uventet højt respons

Det andet af de to studier, som Martin Hutchings præsenterede på ASH, er et fase Ib/II-studie af glofitamab i kombination med antistoflægemiddelkonjugatet (ADC) Polivy (polatuzumab vedotin) som ny behandling til tungt behandlede patienter med relaps eller refraktært storcellet B-cellelymfom (LBCL), inklusiv patienter med high-grade B-cellelymfom (HGBCL). Studiet har kørt i længere tid end BP41072, og de præsenterede data stammede fra en udvidet opfølgningsdel med en median followup på 28,2 måneder.

“Hvor glofitamab og englumafusp alfa er en kombination, der biologisk set giver virkelig god mening, er der biologisk ikke nogen synergi at vinde ved at kombinere glofitamab med polatuzumab. De to er sat sammen ud fra en klassisk kombinationstankegang, hvor stoffer med ikke-overlappende virkningsmekanismer gives sammen for at targeterer tumor på flere forskellige måder uden at forvolde for meget skade,” siger Martin Hutchings.

”Men da vi havde behandlet en del patienter, kunne vi observere nogle tårnhøje responsrater. Højere end vi havde ventet. Og umiddelbart så det også ud til, at der var lidt færre tilfælde af CRS, end vi ser, når glofitamab administreres som monoterapi. Det kan måske tilskrives den reduktion i tumor, der opnås tidligt i forløbet som følge af den targeterede kemoterapi, der introduceres ugen inden første dosis glofitamab. Ydermere viste det sig, at behandlingen virkede lige så godt hos high grade lymfompatienter– som ellers er den subgruppe, hvor det forventes at være sværest at opnå respons.”

HGBCL er en særligt aggressiv undertype af LBCL. Patienterne får ofte hurtigt relaps efter første linje, og aktuelt findes der ingen etablerede standard relaps-behandlinger til HGBCL, hvorfor patienterne allerede er kandidater til eksperimentel behandling i anden linje. CAR-T-celleterapi er ikke specifikt godkendt til HGBCL. Grundet de indledende observationer, valgte man over en periode på ni måneder udelukkende at inkludere HGBCL-patienter i studiet. Cirka en tredjedel af patienterne i den samlede studiepopulation er således HGBCL. 

Relevansen er udfordret

Resultaterne fra den udvidede opfølgningsdel viser, at ORR i den samlede patientpopulation (n=129) var 80,6 procent, mens CR var 62,0 procent. For patienter med HGBCL var ORR 79,5 procent, og CR var 65,9 procent. 63,9 procent af de patienter, som fik CR, havde fortsat respons på tidspunktet for data-cutoff. 24-måneders OS-raten lå på 54,3 procent.

Hæmatologisk Tidsskrift: Kan man ud fra disse data konkluderer, at glofitamab plus polatuzumab vedotin er en bedre behandling end glofitamab i kombination med englumafusp alfa?

”På papiret, ja. Og det lader til at være den bedste relaps-behandling til high grade-patienter til dato. Men der er et problem, og det er, at man i en del lande anvender polatuzumab sammen med R-CHP i første linje. Har glofitamab-polatuzumab-kombinationen så overhovedet en relevans i anden linje? Det har den så længe, der fortsat er patienter, som ikke har fået polatuzumab upfront. Men det er på lånt tid. Så selvom effektdata for glofitamab-polatuzumab-kombinationen er flottere end data for glofitamab plus englumafusp alfa, så er det nok alligevel sidstnævnte, der har de største perspektiver i og med, at den er uafhængig af første linje,” siger Martin Hutchings. 

Hæmatologisk Tidsskrift: Med dét in mente, hvilken relevans har data på glofitamab-polatuzumab vedotin?

”Studiet fortæller os, at en betydelig andel af patienter med storcellet B-cellelymfom har gavn af targeteret kemoterapi i anden linje. Polatuzumab er jo bare ét ud af mange ADC’er – og langt fra det mest potente. Der er også mange nye ADC’er under udvikling. Også nogle, der er målrettet andre targets end dem, bispecifikke antistoffer udnytter (CD19 og CD20 red.), og som har et andet kemo-payload end polatuzumab. Så ideen om at kombinere et bispecifikt antistof med et ADC er i høj grad stadig en relevant,” siger Martin Hutchings.

”I virkeligheden ville det mest effektive nok være at kombinere alle tre typer af lægemidler: Det bispecifikke antistof driver effekten, ADC’et medfører en hurtigere reduktion af tumor og dybere respons, og fusionsproteinet forlænger T-celleaktiviteten. I kombination ville det sandsynligvis øge andelen af patienter, vi reelt helbreder. Det er utrolig attraktivt at tænke i de baner, men for nuværende er det desværre ret urealistisk. Det glasloft, der hedder ’triplet-kombinationer’, er endnu ikke blevet brudt inden for behandlingen af lymfom.”

Et blindt ræs

De to kombinationsstudier, som Martin Hutchings præsenterede på ASH, er langt fra de eneste studier, der aktuelt tester bispecifikke antistoffer i kombination med andre lægemidler. Listen er lang. Og den inkluderer også studier, der tester bispecifikke antistoffer som tillæg til førstelinje standarden. Det gælder for eksempel fase III-studiet SKYGLO, der undersøger polatuzumab vedotin og R-CHP (pola-R-CHP) plus/minus glofitamab, og som forventes afsluttet i februar 2029. Og til follikulært lymfom testes epcoritamab aktuelt i tillæg til den nuværende førstelinjebehandling med rituximab og lenalidomid i fase III-studiet EPCORE FL2.

”Der er rigtig mange bolde i luften for tiden. Og jeg kan godt forstå, at der er nogle af dem, der skal samles op, førend man tør gå videre og gribe fat i andre. Det koster jo dyrt, hver gang en behandling skal testes i et fase III-setup. Og så længe data fra førstelinje-studierne er ukendte, er man fra firmaernes side nok lidt forbeholdne i forhold til at poste en masse energi og ressourcer i at optimere andenlinjebehandlingen,” siger Martin Hutchings.

Hæmatologisk Tidsskrift: Hvordan ser du på potentialet for de bispecifikke antistoffer i første linje?

”Jeg tror, at det vil øge effekten at tillægge et bispecifikt antistof til den nuværende standard. Når det er sagt, så mener jeg ikke, at et fuldstændig blindt ræs imod at øge den progressionsfri overlevelse i første linje altid er den rigtige strategi. Blandt de yngre patienter, som har hele livet foran sig, er der et rationale og en klar kvalitativ gevinst i at fyre hele arsenalet af fra starten, men for de ældre patienter er det ikke nødvendigvis vejen frem at blive ved med at hælde flere stoffer oveni den eksisterende standard,” siger Martin Hutchings. 

”Vi helbreder cirka to ud af tre DLBCL-patienter med R-CHOP i første linje. Det er ikke perfekt, og det vil klart være attraktivt at give patienterne mindre kemoterapi for at reducere senbivirkninger. Så kom polatuzumab og gjorde det lidt bedre. Og nu kommer de bispecifikke antistoffer, og de vil formentlig også bidrage til endnu et løft. Men vi skal behandle rigtig mange patienter for at ramme de få patienter, som reelt har gavn af at få tillagt endnu et lægemiddel til behandlingen. For langt de fleste vil det kun betyde ekstra bivirkninger. Venter vi derimod med at give glofitamab og polatuzumab til anden linje, vil vi kunne opnå en effekt hos cirka 80 procent af patienterne, komplet respons hos godt 60 procent – og reel helbredelse hos måske 40 procent. Det kunne være en lidt mere meningsfuld måde at anvende de her meget dyre lægemidler på.” 

”T-celle engagers virker bedst, hvis de gives til et immunforsvar, der er så intakt som muligt. Giver man dem sammen med R-CHOP, så får patienterne samtidig cyklofosfamid og en solid portion prednisolon, der begge hæmmer T-cellerne. Så det er i teorien ikke så smart. Skal man give bispecifikke antistoffer upfront, så vil de formentlig virke bedre i kombination med mindre kemoterapi, for eksempel sammen med et ADC. Og så skal de i givet fald reserveres til de patienter, der ikke kan tåle eller ikke vurderes at kunne blive helbredt af R-CHOP, som jo er en billig og velkendt behandling. Der bliver jo nødt til at være fornuft i de ting, vi gør.”