Endnu et fase III-studie anviser: Det kan snart være slut med autolog transplantation til MCL-patienter

ASH:  Patienter med mantle celle lymfom (MCL), som er i dyb remission efter induktionsbehandling, har ikke gavn af konsoliderende autolog hæmatopoietisk celletransplantation (auto-HCT), viser stort amerikansk fase III-studie. Det er et vigtigt studie, som bidrager til diskussionen om, hvordan frontlinjebehandlingen af patienter med MCL skal tilrettelægges fremadrettet, siger professor Tarec Christoffer El-Galaly. 

Resultaterne stammer fra den tredje interimanalyse af fase III-studiet ECOG-ACRIN EA4151, som er udført af U.S. National Clinical Trials Network (NCTN) og Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN). De er netop blevet præsenteret ved Late Breaking-sessionen på det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #LBA6).

ECOG-ACRIN EA4151 er endnu et studie i rækken, som har undersøgt muligheden for at udelade auto-HCT fra førstelinjebehandlingen af patienter med MCL. Et andet essentielt studie er fase III-studiet TRIANGLE, der har vist, at tillæg af BTK-hæmmeren ibrutinib til første linje induktions- og vedligeholdelsesbehandling af yngre patienter med MCL, løfter patienternes overlevelse. Og opdaterede data fra studiet, præsenteret ved ASH i år (abstract #240) , viser ydermere, at tillæg af ibrutinib gør, at patienterne kan undvære auto-HCT.

”Begge studier stiller spørgsmålet om, hvorvidt transplantation er nødvendigt for patienter med mantle celle lymfom. En autolog stamcelletransplantation indebærer en risiko for sekundær malignitet og alvorlige akutte bivirkninger, primært i form af infektioner. Det er bestemt ikke en gratis omgang for patienterne. Og derfor er det virkelig interessant at se, at vi fremadrettet formentlig kan udfase transplantationen som en fast del af førstelinjebehandlingen til yngre patienter med mantle celle lymfom,” siger Tarec Christoffer El-Galaly, klinisk professor ved Institut for Klinisk Medicin – Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).

I september i år anbefalede Data Safety Monitoring Committee (DSMC), at ECOG-ACRIN EA4151 stoppede rekrutteringen af patienter, samt at studiets resultater blev gjort tilgængelige for offentligheden.

Overhalet af TRIANGLE 

ECOG-ACRIN EA4151 er et vigtigt studie, men i Danmark vil vi formentlig lægge os mere op ad resultaterne fra TRIANGLE forudser, Tarec Christoffer El-Galaly.

”TRIANGLE viser, at det er muligt at løfte overlevelsen ved at tillægge ibrutinib til standard induktion og vedligeholdelse, og at tillæg af ibrutinib sandsynligvis overflødiggør transplantation for alle patienter – om end der stadig er et par åbne spørgsmål. I det amerikanske studie har man ikke ændret ved den nuværende standardbehandling, men derimod undersøgt, om patienter med særdeles godt respons på induktionen kan undvære transplantation, uden at det forringer deres overlevelse. Sat overfor hinanden kan det amerikanske studie godt blive lidt overflødigt nu, for vi vil jo helst gøre noget, der løfter overlevelsen,” siger han.   

”Det amerikanske studie bibringer meget værdifuld viden i det tilfælde, at man ikke har adgang til at give en BTK-hæmmer upfront. For her fortæller data os, at man bør MRD-teste patienterne efter induktion, og at de patienter, som er i dyb remission, kan undvære transplantation. BTK-hæmmere er ikke billige i dag, og det er ikke givet, at det er en behandling, man har råd til at give alle steder i verden.”

Forskerne bag TRIANGLE konkluderer, at tillæg af ibrutinib til standard induktion - og vedligeholdelse bør blive ny standardbehandling til yngre MCL-patienter, og herved markere afslutningen på transplantations-æraen for patienter med MCL, lyder det i abstractet. Ifølge Tarec Christoffer El-Galaly er man herhjemme endnu ikke helt afklarede omkring, hvordan resultaterne fra TRIANGLE skal implementeres samt om tilgangen kan anvendes til samtlige yngre MCL-patienter.

”Det er dog min klare formodning, at vi herhjemme vil få lov til at bruge BTK-hæmmere i tillæg til induktion og vedligeholdelse som en helt fast rutine. Det er en vigtig behandling, og det er sjældent, vi ser nye behandlinger, der løfter samlet overlevelse i første linje som her,” siger han.

En mere generel trend

Det er ikke kun inden for behandling af MCL, at udfasning af autolog stamcelletransplantation i stadig større grad finder sted. Inden for behandling af diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er det således efterhånden kun patienter med sene recidiver, der bliver transplanteret. 

”Hvis vi kan undlade at transplantere patienterne, uden det går ud over behandlingseffekten, så vil vi som samfund og på vegne af patienterne helst det. Det er, som tidligere nævnt, en hård behandling med en del bivirkninger. Vi har de senere år reduceret behovet for transplantation ret betydeligt inden for lymfom, fordi vi nu har behandlinger, som vi ved er mere effektive,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Transplantation er dog fortsat en vigtig del af behandlingen inden for CNS-lymfom, hvor alternativerne ikke har vist sig at kunne hamle op med transplantationen. Værdien er mere usikker ved T-celle lymfomer.

”Hvad angår CNS-lymfomer ved vi, at både konsolideringskemoterapi og stråleterapi har dårligere effekt end transplantation. Så her er det fortsat målet at få patienterne frem til en transplantation. Transplantation er dog aldrig testet i et randomiseret studie til T-cellelymfomer. Udvalgte patienter i dyb remission ville måske have gavn af at undvære transplantation – ligesom vi nu ser i ECOG-ACRIN studiet af MCL. Men så længe vi ikke har evidensen, fortsætter vi nok med at transplantere. T-cellelymfom er en sjælden sygdom, så den evidens får vi ikke indenfor kort tid, men der er studier i gang,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.    

Mere om ECOG-ACRIN EA4151

ECOG-ACRIN EA4151 er et fire-armet studie, der har inkluderet MCL-patienter i alderen 18 til 70 år, som var i første remission. Efter induktion fik de lavet PET/CT og knoglemarvsbiopsi og målt MRD i det perifere blod. Patienter i CR med ikke-målbar MRD (uMRD6) blev randomiseret 1:1 til auto-HCT plus tre års rituximab-vedligeholdelse (MR) (arm A; n=257) eller tre års MR alene (arm B; n=259). Patienter med MRD-positiv CR (arm C; n=49) eller MRD-ubestemt CR (arm D; n=85) fik auto-HCT plus tre års MR.

Det primære endepunkt var samlet overlevelse (OS) i arm A og arm B (den fastsatte grænse for ineffektivitet var OS HR på 0,984 for arm A versus arm B). Sekundære mål inkluderede progressionsfri overlevelse (PFS).

Efter en median opfølgning på 2,7 år var den estimerede OS HR for arm A versus arm B for alle randomiserede patienter (n=516) og for patienter behandlet efter protokollen (n=375) henholdsvis 1,1 (CI 0,71-1,74; p=0,66) og 1,00 (CI 0,58-1,74; p=0,99). Den treårige OS for arm A og arm B var 82,1 procent og 82,7 procent for alle patienter og 86,2 procent og 84,8 procent for patienter behandlet efter protokollen.

Den estimerede PFS HR for arm A versus arm B for alle patienter og patienter behandlet efter protokollen var henholdsvis 1,05 (CI 0,71-1,56; p=0,79) og 0,95 (CI 0,59-1,54; p=0,84). Den treårige PFS for arm A og arm B var 76,6 procent og 77,4 procent for alle patienter og 81,5 procent og 80,4 procent for patienter behandlet efter protokollen. 

I arm C var den treårige OS og PFS henholdsvis 81,9 procent og 76,9 procent, mens den treårige OS og PFS i arm D var henholdsvis 85,1 procent og 73,4 procent. 

Eksplorative analyser af MRD-positive patienter (arm C) viser, at patienter, som blev uMRD6 efter auto-HCT (n=17) havde en treårig OS på 100 procent og en treårig PFS på 100 procent. Patienter, som vedblev at være MRD-positive efter auto-HCT (n=13) havde til gengæld en markant dårligere OS med en treårig OS på 63,6 procent og en treårig PFS på 48,8 procent. I abstractet konkluderes det, at patienter, som vedbliver at være MRD-positive efter at havde fået induktion, kan have gavn af auto-HCT.