Ny strategi forkorter vene-til-vene-tiden for CAR-T til patienter med fremskreden NHL

EHA: En ny point-of-care (PoC) fremstillingsmodel gør det muligt at behandle patienter med relaps eller refraktær non-Hodgkin lymfom (NHL) med et autologt CAR-T-celleprodukt blot én uge efter aferese. Nedbringelse af vene-til-vene-tiden sikrer friske celler, kan forebygge frafald samt forhindre sygdomsprogression.

Det tager normalt et sted mellem to og fire uger at få fremstillet et kommercielt CAR-T-produkt. Den relativt lange vene-til-vene-periode er associeret med frafald blandt patienter og risikerer at påvirke outcome af CAR-T-cellebehandlingen negativt. Derudover er det ikke muligt at anvende friske celler, når fremstillingen af produkterne er så relativt længe undervejs. I fase I/II-studiet ATALANTA har forskerne anvendt en innovativ PoC-fremstillingsmodel til at administrere CD19 CAR-T-celleproduktet GLPG5101 hos patienter med relaps eller refraktær NHL. Ved at anvende denne strategi kan tiden efter aferese og frem til administration af CAR-T-behandlingen reduceres til blot syv dage.

”Der ligger et kæmpe potentiale i at fremstille CAR-T-produkter med friske celler lokalt på hospitalerne og derved reducere fremstillingstiden markant. Når vi anvender de kommercielle CAR-T-produkter, kan vi nogle gange vente helt op til en måned på at få produktet retur. I den mellemliggende tid risikerer patienterne at progrediere eller af anden årsag falde fra. Det er meget syge patienter, og vi har for nuværende ikke særlig mange andre gode tilbud til dem,” siger Tarec Christoffer El-Galaly, professor på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).

Data fra ATALANTA blev præsenteret på en oral session ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i midten af juni (abstract #S243). ATALANTA er ikke det første studie, som undersøger potentialet ved nye CAR-T-fremstillingsmodeller. Det er et område, som de akademiske forskningsmiljøer rundt omkring i verden har stor interesse i aktuelt. 

Tegner meget lovende

Formålet med ATALANTA var at undersøge anvendeligheden, effekten og sikkerheden af GLPG5101. I fase I-delen var det primære endemål sikkerhed og etablering af den anbefalede fase II-dosis, mens det primære endemål i fase II-delen var objektiv responsrate (ORR). Studiets sekundære endemål inkluderede fremstillingssikkerhed, andre effektmål samt farmakokinetik. 

Studiet inkluderede 38 patienter med relaps eller refraktær diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), mantle celle lymfom (MCL), follikulært lymfom (FL) og marginalzone lymfom (MZL). Ved data-cutoff havde 34 ud af de 38 patienter succesfuldt modtaget GLPG5101 (DLBCL, n=10; MCL, n=7; FL, n=15; MZL, n=2): 17 patienter i studiets fase I-del (dosisniveau [DL]1: 50x106 CAR+ T-celler, n=7; DL2: 110x106 CAR+ T-celler, n=9; <DL1, n=1) og 17 patienter i fase II-delen. Tre af fase I-patienterne fik DL1 i stedet for den intenderede DL2 grundet et lavere CAR+ T-celleudbytte. Patienterne modtog et friskt produkt i løbet af syv (n=32) eller otte (n=2) dage fra leukaferese. To patienter modtog et kryopræserveret produkt inden for 13 dage.

14 ud af 16 effektivitets-evaluerbare patienter i fase I-delen og 14 ud af 15 i fase II-delen responderede på behandlingen (ORR henholdsvis 87,5 procent og 93,3 procent). I fase I-delen opnåede 12 patienter komplet respons (CR), mens det gjaldt 14 patienter i fase II-delen. DLBCL-patienter responderede noget dårligere på behandlingen, og færre med denne subtype opnåede CR sammenlignet med de resterende subtyper.

”Det er små tal, men når det er sagt, så lader det til, at man har været i stand til at fremstille CAR-T-celler, som ekspanderer og viser god umiddelbar aktivitet mod sygdommene. Responsraterne er flotte, så der er tilsyneladende værdi og potentiale i tilgangen. Vi skal selvfølgelige se bedre langtidsdata for responsvarighed, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse, før vi kan konkludere, at det er en sikker og god strategi," siger Tarec Christoffer El-Galaly.

Data viser, at der blev registreret en robust in vivo ekspansion af GLPG5101 på tværs af alle dosisniveauer og indikationer.

Patienterne inkluderet i sikkerhedsanalysen (n=33) havde en medianalder på 64,5 år (25-77) i fase I-delen og 67 år (45-81) i fase II-delen. I fase I-delen havde de mediant modtaget tre tidligere behandlingslinjer (1-7), og det samme gjorde sig gældende i fase II-delen (2-11). De fleste TEAEs bivirkninger var grad ≤2, mens grad ≥3 events var hæmatologiske. 12 patienter (36 procent) fik CRS (grad ≤2, n=10; grad 3, n=2, mens syv patienter oplevede ICANS (grad 1, n=6, grad 3, n=1). Dosisbegrænsnings-toksicitet (DLT) blev rapporteret hos fire ud af 16 patienter (fase I; DL1, n=1; DL2, n=3). To patienter døde i løbet af studiet. Én som følge af intra-abdominal blødning og én som følge af sepsis udgående fra nyrebækkenbetændelse seks måneder efter infusion.

En bumlet vej

Tarec Christoffer El-Galaly har stor tiltro til, at de akademisk fremstillede CAR-T-produkter kan vinde terræn. De har en række helt klare produktionsmæssige fordele, og de vil formentlig også være associeret med lavere produktionsomkostninger. Men der er samtidig en del bump på vejen, som skal overkommes.

”Det nytter ikke, at vi har et hospitalsvæsen, som udvikler produkter, der er mindre effektive eller mindre sikre end de kommercielle CAR-T-produkter. Man er nødt til at underlægge akademiske produkter de samme krav til effekt og produktion, som man underlægger industriens produkter, hvis de produceres til rutinebrug uden for forsøg eller til brug i helt særlige tilfælde. Det er et stort arbejde – og målet om en rutinemæssig produktion af CAR-T-produkter på hospitaler ligger flere år ude i fremtiden. Men det er bestemt ikke urealistisk, at vi ender dér,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.  

I første omgang vil udviklingen formentlig gå i retning af, at firmaer, som udvikler PoC-fremstillingsmodeller sælger metoden og tilhørende produkter (vektorer og CAR-T-constructs) til hospitaler, som ønsker at anvende CAR-T-produktet til deres patienter: Man køber byggestenene og samler herefter selv produktet på lokalt.   

”Skridtet efter er så, at man ude på de enkelte hospitaler begynder at udvikle alting fra bunden. Det er der allerede mange hospitaler, der arbejder på, heriblandt danske hospitaler. Det kan jeg se mange fordele ved. Viden øges lokalt, og økonomiske besparelser kan hentes, og så giver det en høj grad af fleksibilitet i måden, vi kan behandle patienterne. Det vil for eksempel på sigt muliggøre, at vi relativt nemt kan skifte imellem targets på cellerne ved at bruge forskellige CAR-T-constructs og dermed gøre behandlingen langt mere personlig,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Igen er dokumentationen, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, et springende punkt, og noget man er nødt til at have styr på for at undgå, at akademisk CAR-T-produktion bliver Det Vilde Vesten.