Ny glofitamab-kombination bekræfter det store potentiale ved tilføjelse af co-stimulation

EHA:  Tillæg af det antistoflignende fusionsprotein englumafusp alfa (CD19x4-1BBL) til det bispecifikke CD20xCD3-antistof Columvi (glofitamab) giver dybere og længere respons end glofitamab alene i fremskreden aggressiv B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL), viser BP41072-studiet. Resultaterne bekræfter potentialet ved at tilføje co-stimulation til de bispecifikke antistoffer.

De endelige resultater fra eskalationsdelen i fase I-studiet BP41072 blev præsenteret ved en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #S237).

Behandling med glofitamab alene har resulteret i komplette responsrater (CR) på knap 40 procent i B-NHL, og opfølgningsdata viser, at cirka halvdelen af de patienter, som opnår CR, bevarer responset. Resultaterne har ført til, at glofitamab i dag er godkendt som monoterapi i tredje linje eller senere af både FDA og EMA.

Resultaterne for glofitamab som monoterapi er imponerende, men dermed ikke sagt, at vi ikke kan gøre det endnu bedre, siger Martin Hutchings, professor og leder af Rigshospitalets hæmatologiske fase I-enhed. Han er medforfatter til BP41072, og Rigshospitalets fase I-enhed har inkluderet mange patienter i studiet.

”Ideen med at tilføje et co-stimulerende stof til glofitamab er at øge antallet af patienter, som opnår komplet respons – og nok allervigtigst; at forlænge varigheden af disse respons. De bispecifikke antistoffer aktiverer T-cellerne, men der sker med tiden en vis udtrætning af T-cellerne. Ved at tilføje 4-1BB-signalet til glofitamab håber vi at kunne modvirke den træthed. Og data tyder i høj grad på, at det virker,” siger Martin Hutchings.

Effektiv kombination

BP41072 inkluderede i alt 134 patienter med relaps eller refraktær B-NHL, heraf 83 patienter med aggressiv sygdom (diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), n=60, transformeret follikulært lymfom (trFL), n=18, andre transformerede indolente NHL, n=3 og FL grad 3B, n=2). Patienterne havde en median alder på 63 år, og 41 procent var kvinder. 47 procent havde ECOG 1, og hovedparten havde stadie IV sygdom (50,6 procent). De havde mediant modtaget tre tidligere behandlingslinjer (1-8). 19,3 procent var primært refraktære, og 49,4 procent havde tidligere modtaget CAR-T-celleterapi.

Patienterne modtog glofitamab i en step up-dosering (2,5/10/30 mg) i første og anden serie efter en enkelt obinutuzumab dosis (1000 mg). Én uge senere startede patienterne behandling med englumafusp alfa i doser rangerende fra 0,35 til 75 mg. De modtog de to stoffer samtidig hver tredje uge i maksimalt 12 serier. 

Data viser, at den samlede responsrate (ORR) var 67 procent, og 57 procent af patienterne opnåede CR på tværs af alle undersøgte doser (2L+, n=83). For CAR-T-naive patienter (2L+, n=41) var ORR 73 procent og CR 66 procent. Og for CAR-T-naive patienter, som kun havde modtaget én tidligere behandlingslinje forud for inklusion i studiet, var ORR 77 procent og CR 77 procent.  

”Vi kan ikke tillade os direkte at sammenligne med data på glofitamab som monoterapi, da patienterne ikke er de samme. Jeg tør alligevel godt at sige, at kombinationen med englumafusp alfa er noget mere effektiv. Forhåbentlig vil vi se, at det cytotoksiske T-cellesignal er aktivt i længere tid, hvilket i sidste ende betyder, at vi får flere patienter, der fortsat er i komplet respons flere år efter behandlingsstart – og som måske bliver ved med at være det,” siger Martin Hutchings.

Ingen ekstra bivirkninger

Blandt de 134 inkluderede patienter i studiet var de hyppigst forekommende bivirkninger CRS (55,2 procent), anæmi (32,1 procent), COVID-19 (26,9 procent) og neutropeni (25,4 procent). Grad 5 events blev rapporteret hos ni patienter (6,9 procent), heraf var tre dødsfald relateret til behandlingen.

CRS events var typisk grad 1 (48,5 procent). De fleste tilfælde var begrænset til de første to glofitamab-doser (2,5 mg/10 mg), og der var kun syv patienter (5,2 procent), som fik CRS relateret til englumafusp alfa (grad 1).

Der blev ikke identificeret nogen additive eller synergistiske sikkerhedssignaler som resultat af at kombinere glofitamab og englumafusp alfa.   

”Vi har behandlet en del patienter med denne her kombination på Rigshospitalet, og vi har ingen oplevelse af, at de har haft andre bivirkninger end dem, vi ville forvente at se med glofitamab alene. Og heller ikke af en større alvorsgrad. Data afslører, at der måske er en trend mod lidt mere akut toksicitet, men det er ikke noget, der udmønter sig klinisk,” siger Martin Hutchings.

Revolutionen venter

Englumafusp alfa er et antistoflignende fusionsprotein, der binder til CD19 på B-cellerne, og så binder det til 4-1BB-liganden for 4-1BB, hvilket virker stimulerende på T-cellernes aktivitet. På den måde minder stoffet en del om de kommercielle CAR-T-celleterapier, der aktuelt er godkendt til lymfom. De binder også til CD19, og så anvendes 4-1BB som et co-stimulatorisk domæne i flere af disse.

”De første generationer af CAR-T-behandlinger havde ingen co-stimulerende domæner, men bandt alene til CD19, og så havde de CD3-signalet til at stimulere T-cellerne. Og de havde kun en kortvarig effekt. Så tilføjede man CD28 eller 4-1BB-domæner til det transmembrane CAR-T-molekyle – og så fik vi den revolution, vi siden har været vidner til. Vi håber at se en paralleludvikling med bispecifikke antistoffer,” siger Martin Hutchings. 

”I virkeligheden er det meget overraskende, at bispecifikke antistoffer virker så godt alene, som de gør. Jeg havde personligt regnet med, at de først for alvor ville vise deres potentiale, når vi kombinerede dem med andre stoffer. Men det taler jo netop for at forsøge at optimere effekten yderligere.”

For at få allermest ud af glofitamabs potentiale skal stoffet formentlig parres med mere end ét andet stof, mener Martin Hutchings. Sidste år på det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde præsenterede han nye data fra et fase Ib/II-studie, hvor glofitamab gives sammen med antistoflægemiddelkonjugatet (ADC) polatuzumab vedotin. En meget potent kombination, som resulterede i en ORR på knap 80 procent og en CR-rate på 60 procent i en patientpopulation, som er sammenlignelig med den i BP41072.  

”Hvis ikke vi skal give CAR-T-celleterapi i anden linje, så er jeg overbevist om, at den mest potente behandling, vi kan give, er polatuzumab vedotin plus glofitamab og englumafusp alfa – eller et andet co-stimulerende stof. Det er en triplet, der indtil videre kun eksisterer i mine drømme – men jeg tror, at kombinationen af de tre stoffer er så potent, at effekten vil være bedre end ved CAR-T-celleterapi,” siger Martin Hutchings. 

Foruden BP41072 kører der aktuelt et parallelstudie (BP43131), hvor glofitamab testes i kombination med et andet co-stimulerende stof, et CD19xCD28-rettet stof. Studiet har endnu ikke rapporteret data.