Primære data fra Sympatico: Længere PFS med venetoclax plus ibrutinib i 2L mod r/r MCL
ASH: Patienter med relaps eller refraktær Mantle Celle Lymfom (MCL) opnår en signifikant progressionsfri overlevelses (PFS)-gevinst, højere komplette responsrater og længere varighed af respons, når de behandles med Imbruvica (ibrutinib) plus Venclyxto (venetoclax) frem for ibrutinib alene i anden linje eller senere.
Det viser de primære resultater fra fase III-studiet Sympatico, der blev præsenteret til Late Breaking-sessionen ved det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #LBA2).
Behandling med ibrutinib plus venetoclax har i tidlige studier (1,2) vist lovende effekt i MCL, og nu slår data fra Sympatico fast, at kombinationen også er effektiv, når den testes i et fase III-setup. Men om den bør få en plads i anden linje til patienter med relaps eller refraktær MCL, er Tarec Christoffer El-Galaly, professor ved Hæmatologisk Afdeling på Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG), ikke helt overbevist om.
”Studiet viser, at der opnås højere CR-rater, længere varighed af respons og bedre PFS, når ibrutinib og venetoclax kombineres frem for, når ibrutinib gives alene. Det er en interessant og effektiv non-kemo behandling, der gives i tabletform. Men selvom den progressionsfri overlevelse forlænges, er der ikke nogen signifikant effekt på samlet overlevelse, og derfor skal man nøje overveje om denne kombination er berettiget her,” siger han.
Afventer længere opfølgning
Efter en median opfølgningsperiode på 51,2 måneder var den mediane PFS signifikant længere med ibrutinib plus venetoclax versus ibrutinib (31,9 måneder versus 22,1 måneder) med en HR på 0,65 (95% CI 0,47–0,88; stratificeret log-rank P=0,0052). PFS-raten ved 24-måneder var 57 procent i den eksperimentelle arm og 45 procent i kontrolarmen. PFS-fordelene ved ibrutinib plus venetoclax var generelt konsistente på tværs af de præspecificerede subgrupper, inklusiv patienter med blastoid variant eller TP53-muteret MCL.
Ibrutinib plus venetoclax forbedrede CR-raten (54 procent versus 32 procent) og TTNT (median ikke nået versus 35,4 måneder). Den mediane OS var 44,9 måneder med ibrutinib plus venetoclax versus 38,6 måneder med ibrutinib (HR=0,85 [95% CI 0,62-1,19]). Den mediane varighed af behandlingen var 22,2 måneder for ibrutinib plus venetoclax og 17,7 måneder for ibrutinib. Ved data-cutoff var 30 procent af patienterne i den eksperimentelle arm fortsat i ibrutinib-vedligeholdelsesbehandling, mens det gjorde sig gældende for 20 procent i kontrolarmen.
”Måske kommer vi til at se en OS-fordel ved kombinationsbehandlingen med mere follow-up, men så længe den ikke er der, ser jeg ikke data som praksisændrende,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
”Hvis ikke, der kommer en OS-forskel på sigt, tror jeg, at man vil betragte data fra Sympatico ligesom man så på data fra SHINE-studiet, hvor ibrutinib blev lagt oven i R-bendamustin – og altså stille spørgsmål ved, om man skal give alt på én gang eller behandle sekventielt.”
Kombi giver flere bivirkninger
Sympatico inkluderede 267 patienter med relaps eller refraktær MCL ≥18 år. Patienterne havde fået 1-5 tidligere behandlingslinjer forud for inklusion. De havde en medianalder på 68 år, 96 procent af patienterne havde en ECOG performancestatus på 0-1, 17 procent havde fået ≥3 tidligere linjer og 22 procent var i øget risiko for at udvikle tumorlysesyndrom (TLS). Risikofaktorer og andre baseline-karakteristika var generelt ligeligt fordelt mellem patienterne i de to arme.
Patienterne blev randomiseret 1:1 til ibrutinib 560 mg dagligt plus venetoclax (standard fem-ugers optrapning til en måldosis på 400 mg dagligt) eller ibrutinib 560 mg dagligt plus placebo i en periode på to år. Herefter fik de ibrutinib indtil progression eller uacceptabel toxicitet. Randomiseringen var stratificeret efter ECOG performancestatus, tidligere antal behandlingslinjer samt TLS-risiko baseret på tumorbyrde og CrCI. Studiets primære endepunkt var PFS vurderet af investigator (INV) ved brug af Lugano-kriterierne, mens de sekundære endepunkter inkluderede komplet respons (CR)-rate ved INV-vurdering, tid til næste behandling (TTNT), samlet overlevelse (OS), samlet responsrate (ORR) ved INV-vurdering.
Grad ≥3 bivirkninger sås hos 84 procent af patienterne, der fik ibrutinib plus venetoclax og hos 76 procent af patienter, som fik ibrutinib. De mest almindelige bivirkninger var neutropeni, pneumoni, trombocytopeni, anæmi, diarré, leukopeni, MCL, atrieflimren, COVID-19 og hypertension. Alvorlige bivirkninger sås hos 60 procent af patienterne i hver arm. Der blev ikke registreret nogen kliniske TLS-tilfælde, mens laboratorie TLS sås hos fem procent af patienterne i den eksperimentelle arm og to procent i kontrolarmen. Ti patienter i hver arm døde af COVID-19.
