2-års-data for CAR-T mod fremskreden CLL: Fortsat meget lovende resultater

ASH:  Efter to års opfølgning er effekten af CAR-T-celleterapien Breyanzi (lisocabtagene maraleucel, liso-cel) fortsat overbevisende i patienter med relaps eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) eller lille lymfatisk lymfom (SLL). Det tegner til at være en lovende terapeutisk mulighed for den del af patienterne, som ikke har gavn af anden tilgængelig behandling, siger Christian Bjørn Poulsen.

CAR-T-celleterapi blæser som en steppebrand henover det hæmatologiske område, og stadig flere patientgrupper får adgang til behandlingen. Og det bliver muligvis også tilfældet for patienter med relaps eller refraktær CLL inden for en overskuelig fremtid. Den primære analyse af fase I/II-studiet TRANSCEND CLL 004 viste, at en enkelt administration af liso-cel gav hurtige, dybe og vedvarende responser i patientgruppen – også hos patienter, der var progredieret på tidligere BTK-hæmning og havde oplevet behandlingssvigt på Venclyxto (venetoclax). Og nu understøtter 24-måneders follow-up de primære effektdata.  

Lovende fremtidig behandling

De opdaterede data fra TRANSCEND CLL 004 blev præsenteret på det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #330), og de peger i en spændende retning, siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital.

”Det er et interessant studie, idet man – trods mange gode og effektive behandlinger til CLL – stadig står med enkelte patienter, hvor vi ikke har flere behandlinger. Jeg synes, at CAR-T-celleterapi virker som en lovende fremtidig behandlingsmulighed til de få CLL-patienter, der ikke har gavn af anden behandling,” siger han.

Det europæiske lægemiddelagentur EMA har godkendt liso-cel til to indikationer: Til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), high-grade B-cellelymfom (HGBCL), primært mediastinalt storcellet B-cellelymfom (PMBCL) og follikulært lymfom af grad 3B (FL3B), som har haft recidiv inden for 12 måneder efter afslutning af eller er refraktære over for førstelinje kemo-immunterapi. Og til patienter med recidiverende eller refraktært DLBCL, PMBCL og FL3B efter ≥2 linjer systemisk terapi.

Patienter med kort restlevetid

TRANSCEND CLL 004 inkluderede 137 patienter med relaps eller refraktær CLL/SLL, der ikke tålte eller var progredieret på behandling med en BTK-hæmmer, heraf blev 118 patienter behandlet med liso-cel og 97 patienter var evaluerbare. Patienterne skulle have fået ≥2 tidligere behandlingslinjer forud for inklusion i studiet, herunder en BTK-hæmmer. De havde en medianalder på 65 år (49–82), 83 procent havde højrisikocytogenetik og det mediane antal tidligere behandlingslinjer var fem (2–14). Patienterne blev behandlet med liso-cel i en måldosis på enten 50x106 eller 100x106 CAR+ T-celler efter lymfodepletion.

Studiets primære endepunkt var komplet respons (CR) eller komplet respons med ufuldstændig hæmatologisk bedring (CRi) i den primære effektivitets-evaluerbare population (PEAS) ved måldosis 2 (DL2). Vigtige sekundære endepunkter inkluderede samlet responsrate (ORR) og minimal residual sygdoms (MRD)-rate i blodet.

Ved data-cutoff var patienterne mediant fulgt i 23,5 måneder. I PEAS ved DL2 var CR/CRi-raten 20 procent (95% CI 10,0–33,7), og ORR var 44 procent (95% CI, 30,0–58,7). Og de patienter, som havde opnået et godt respons på liso-cel i primæranalysen havde stort set alle sammen fortsat respons efter 2 års opfølgning. uMRD-raten var 64 procent (95% CI 49,2–77,1) i blodet og 60 procent (95% CI, 45,2–73,6) i knoglemarven. Den mediane varighed af respons var 35,3 måneder (12,4–ikke nået) og den mediane varighed af CR/CRi var ikke nået NR. Den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) var 11,9 måneder (5,7–26,2), mens den mediane samlede overlevelse (OS) var 30,3 måneder (15,0–ikke nået). Effektresultaterne var sammenlignelige i den samlede kohorte ved DL2.

”Studiet har inkluderet relativt unge CLL-patienter med en ultra-høj risikoprofil. Det er vanligvis en gruppe af patienter, som har en meget kort restlevetid. Studiet er ikke randomiseret, så det er svært at sige om en median overlevelse på cirka 2,5 år er meget bedre end anden behandling, herunder allogen knoglemarvstransplantation, men umiddelbart synes jeg, at data ser fornuftige ud, og behandlingen har acceptabel bivirkningsprofil,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Ingen nye sikkerhedssignaler

Sikkerhedsdata fra den længere opfølgning var sammenlignelige med dem, der blev rapporteret i den primære analyse uden nye sikkerhedssignaler. Og var konsistente på tværs af aldersgrupper. 85 procent af patienterne fik grad 3 CRS. Der blev ikke registreret nogen tilfælde af grad 4-5 CRS. De fleste tilfælde af CRS blev behandlet med enten tocilizumab og/eller kortikosteroid. 45 procent fik neurologiske bivirkninger (én procent grad 4 og ingen grad 5).  

Derudover oplevede patienterne forlænget cytopeni (54 procent), grad ≥ 3 infektioner 18 procent), hypogammaglobulinæmi (15 procent), tumorlysesyndrom (11 procent), anden primær malignitet (ni procent) og makrofag-aktiveringssyndrom opstod (tre procent).  

Bivirkningerne til liso-cel varede typisk fire dage. CRS varede typisk seks dage, mens de neurologiske bivirkninger varede syv dage.  

33 procent af patienterne i studiet døde efter liso-cel-infusion. Dødsårsagerne var enten progression (10 procent), bivirkninger (fire procent) eller andre årsager (ni procent).