Lovende data for fjerdegenerations CAR-T puster til danske lymfom-lægers frustration

ICML:  Fjerdegenerations CAR-T-celleterapien huCART19-IL18 viser flotte responsrater med meningsfuld varighed i patienter med aggressive B-cellelymfomer, som har haft relaps efter eller er refraktære over for anti-CD19 CAR-T. Det er fascinerende data, men samtidig også et frustrerende billede på det udviklingstog, der drøner forbi os i Danmark, siger overlæge Thomas Stauffer Larsen.

First-in-human-data for huCART19-IL18 blev præsenteret som en del af Plenary Session ved den internationale konference for malignt lymfom (ICML) i Lugano i midten af juni (abstract #006).

HuCART19-IL18 er en humaniseret fjerdegenerations autolog anti-CD19 CAR, som ved aktivering producerer og udskiller interleukin-18 (IL-18). HuCART19-IL18 er et ”akademisk” CAR-T-produkt udviklet på University of Pennsylvania. Virkningsmekanismen har vist sig effektiv i prækliniske modeller, og nu viser de første data på patienter også lovende takter.

”Det er et proof-of-concept-studie, der viser, at det er muligt at manipulere T-celler, så de ud over at angribe target også stimulerer udskillelsen af et signalstof i mikromiljøet omkring tumor, hvilket forstærker det CAR-T-cellemedierede celledrab og aktiverer øvrige immunaktive celler. Det er meget imponerende, at man på den måde kan bringe en betydelig andel af patienterne i ny remission efter, at de tidligere har haft failure på  en anden CD19-rettet CAR-T,” siger Thomas Stauffer Larsen, specialeansvarlig overlæge på Hæmatologisk afdeling, Odense Universitetshospital.

”Desværre sætter data jo også den danske situation i perspektiv. Herhjemme slås vi stadigvæk med at få lov til at behandle den første patient med et kommercielt andengenerations CAR-T-produkt i tredje linje, mens mange lande omkring os for længst har taget CAR-T i anvendelse i såvel tredje som anden linje. Så data er tidlige og akademisk interessante men uanvendelige i en dansk kontekst. Udviklingen buldrer afsted for øjnene af os – og vi er ikke engang steget på toget. Det er frustrerende.”

Danmark er langt bagom dansen

Herhjemme har patienter med relaps eller refraktære aggressive B-cellelymfomer ikke adgang til kommercielle CAR-T-celleprodukter. I 2019 afviste Medicinrådet således Yescarta (axicabtagene ciloleucel) som mulig standardbehandling til patienter med relaps eller refraktær diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) efter flere systemiske behandlinger. Afvisningen blev begrundet med, at rådet vurderede, at der ikke var ”et rimeligt forhold mellem lægemidlets kliniske merværdi og omkostningerne ved behandling sammenlignet med bedste tilgængelige behandling”. Den samme begrundelse blev givet, da rådet samme år afviste Kymriah (tisagenlecleucel) som mulig standard i tredje linje eller senere til samme patientgruppe.

”Det er paradoksalt, at vi allerede ser data på fjerdegenerations – og senere – CAR-T, når vi endnu ikke på dansk grund har behandlet én eneste lymfompatient med et kommercielt CAR-T-produkt. Vi er det eneste land i Skandinavien, som ikke har adgang til CAR-T rutinemæssigt. Hvis det ikke snart ændrer sig, så risikerer vi at blive hægtet fuldstændig af udviklingen – en udvikling, som vel at mærke går meget stærkt,” siger Thomas Stauffer Larsen.

De senere år har danske patienter med relaps efter aggressive B-cellelymfomer i et stadig større omfang fået adgang til protokollerede behandlingstilbud. Det er selvfølgelig rigtig positivt, at vi har noget at tilbyde patienterne, når de progredierer, men det er ikke sikkert, at vi i fremtiden kan sikre patienterne disse tilbud, siger Thomas Stauffer Larsen.

”Jeg kan frygte, at de protokollerede tilbud bliver færre i fremtiden, fordi vi ganske enkelt ikke har de patienter, man er interesserede i at undersøge i de kliniske studier. Det er meget sandsynligt, at man i fremtiden i nogle studier alene ønsker at inkludere patienter, der tidligere har failet CAR-T. Og så begynder det jo for alvor at få vidtgående konsekvenser, at vi er udelukket fra at behandle med kommercielle CAR-T-produkter herhjemme.”

I Danmark er standardbehandlingen i tredje linje til patienter med aggressive B-cellelymfomer typisk et rituximab-kemoterapibaseret regime eller kemoterapi alene, og en betydelig del af patienterne får alene best-supportive care, og den mediane restlevetid er kun omkring seks måneder.

Meget flotte remissionsrater

First-in-human-studiet på huCART19-IL18 har inkluderet 16 patienter ≥18 år med CD19+ relaps eller refraktær B-celle NHL eller kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som har modtaget mindst to tidligere behandlingslinjer, inklusiv anti-CD19 CAR-T. I studiet anvendtes et titreringsdesign, som gjorde det muligt at undersøge huCART19-IL18 i doser mellem 3 og 300 millioner huCART19-IL18+ celler. Behandlingen administreres som en enkelt IV-infusion efter lymfodepleterende kemoterapi.  

Respons blev målt efter 3, 6, 9 og 12 måneder ved brug af Lugano-kriterier for NHL og reviderede iwCLL-kriterier for CLL. Patienter, der ikke opnåede komplet respons (CR) på behandlingen, kunne valgfrit genbehandles med huCART19-IL18 efter bridging med kemoterapi.

Ved data-cutoff i marts 2023 havde studiet inkluderet 16 patienter, og heraf fik 13 patienter infunderet huCART19-IL18. De behandlede patienter havde forskellige undertyper af lymfom (DLBCL, FL, MCL, HGBCL og THRBCL), og for nu er der ikke data på patienter med CLL. Patienterne havde i gennemsnit fået 8 tidligere behandlingslinjer (4-14), og 92 procent havde tidligere været behandlet med anti-CD19 CAR-T-celleterapi. Heraf havde 67 procent fået relaps efter anti-CD19 CAR-T, mens 33 procent var refraktære overfor tidligere CAR-T-behandling.

3 patienter blev behandlet ved DL1 (3x106 CAR-T+ celler), to ved DL2 (7x106 CAR-T+ celler), én ved en dosis mellem DL2 og DL3 (2,8x107 CAR-T+ celler), seks ved DL3 (3x107 CAR-T+ celler) og én ved DL4 (7x107 CAR-T+ celler). To patienter blev genbehandlet ved DL1 og DL3.

På tidspunktet for data-cutoff kunne effekten af behandlingen evalueres hos 11 patienter. De havde en tre måneders samlet responsrate på 82 procent (90% CI 53-97) og en CR-rate på 55 procent (90% CI 27-80). Én patient med partielt respons (PR) efter tre måneder opnåede CR efter genbehandling med på huCART19-IL18. Efter en median opfølgningsperiode på 12 måneder (3-20) var responserne vedvarende (median ikke nået) og alle patienter var fortsat i live.

”Der er en overraskende høj andel af patienterne, som opnår komplet respons på behandlingen. Det er utvivlsomt imponerende, men vi skal dog passe på med at tage det meget videre end det på nuværende tidspunkt. Det er tidlige data og et formentlig stærkt selekteret materiale,” siger Thomas Stauffer Larsen.

”Det fremgår, at tiden fra seneste CAR-T-failure til behandling med huCART19-IL18 varierede fra 5 til 50 måneder blandt de 13 evaluerbare patienter. Normalvis vil en patient, der fejler CAR-T i tredje linje have en restlevetid, der vil blive opgjort i få måneder. Så det er rimeligt at konkludere, at disse patienter er meget stærkt selekterede.”

Ingen dødsfald endnu

Det var muligt at evaluere sikkerhed for 12 af de behandlede patienter. Der er ikke observeret nogle dødsfald. Den hyppigst forekommende muligt relaterede ikke-hæmatologiske grad 3 og 4 toxicitet var infektioner (17 procent), CRS-relateret hypoxi (17 procent) og hypotension (17 procent). CRS blev observeret hos 58 procent af patienterne (flest grad 1 og 2 tilfælde) og ICANS blev observeret hos 17 procent (kun grad 1 og 2). Alle tilfælde var reversible.

Studiet pågår fortsat, og der inkluderes aktuelt patienter, som skal behandles ved DL4. Protokollen er desuden blevet udvidet, så den nu også kan inkludere patienter med CD19+ B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL).