Skuffende resultater for GVAX-vaccination af MDS- og AML-patienter

Selvom tidlig GVAX-vaccination efter allogen hæmatopoietisk celletransplantation (alloHCT) ikke fører til overdreven toksicitet hos patienter med myelodysplastiske syndromer (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML), forbedrer strategien heller ikke overlevelsen hos patienterne.

Det konkluderer forskerne bag et nyt fase II-studie og kalder resultaterne skuffende.

GVAX er vaccination ved hjælp af bestrålede tumorceller, der er udviklet til at kunne udskille granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), som er er stof, der hjælper med at lave flere hvide blodlegemer, især granulocytter, makrofager og celler, der bliver til blodplader. Tidligere resultater har vist, at, GVAX tidligt efter alloHCT kan generere specifik, potent og langvarig anti-tumorimmunitet, og flere kliniske studier har vist sammenhænge mellem autolog GVAX-vaccination og tumorspecifikke immunresponser hos patienter med modermærkekræft, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og MDS/AML.

I det nye studie, hvis resultater er publiceret i Blood Advances, undersøgte forskergruppen resultaterne forbundet med GVAX versus placebo-vaccination efter alloHCT hos patienter med MDS med overskydende blaster (MDS-EB) og AML-patienter, der havde fået tilbagefald eller var refraktære over for behandling. Randomisering i undersøgelsen blev stratificeret efter sygdom, transplantationscenter og patienternes tilstand. I alt 30 patienter fik GVAX-vaccination (gennemsnitsalder 65 år og 63,3 procent mænd) efter transplantation, mens 27 patienter fik placebo (gennemsnitsalder 63 år og 55,6 procent mænd) efter transplantation.

De fleste gennemførte alle vacciner

Forskerne høstede myeloblaster før alloHCT, og patienterne fik forebyggende behandling mod graft-versus-host-sygdom (GVHD), som bestod af tacrolimus og methotrexat. De tildelte behandlinger begyndte mellem 30 og 45 dage efter alloHCT, hvis der var engraftment og fravær af GVHD. Derudover modtog patienterne ugentlige vacciner administreret subkutant/intradermalt i tre uger og derefter hver anden uge for den fjerde, femte og sjette vaccine. Efter vaccination fik patienterne tacrolimus. Ved forsøgets start var de gennemsnitlige tal for knoglemarvsblast 13 procent i GVAX-gruppen og 11 procent i placebogruppen. De fleste af patienterne i begge grupper (93 procent) modtog perifere blodstamceller som transplantatkilde.

I alt 34 patienter, som blev vaccineret, fortsatte med transplantation uden indgribende behandling efter marvhøst. Størstedelen af ​​de vaccinerede patienter (63 procent) gennemførte alle seks vacciner som planlagt i begge grupper. I GVAX-gruppen var det gennemsnitlige antal celler per vaccinedosis 2,1×106. Der var ingen grad ≥3 vaccine-relaterede bivirkninger rapporteret i GVAX-gruppen, men antallet af reaktioner på injektionsstedet var højere i GVAX- end i placebo-gruppen (henholdsvis 10 mod en).

Ingen overlevelsesgevinst ved GVAX

Efter en gennemsnitligt opfølgningsperiode på 39 måneder var 18-måneders progressionsfri overlevelse (PFS) 53 procent for GVAX-gruppen og 55 procent for placebogruppen. 18-måneders samlet overlevelse (OS) var 63 procent mod 59 procent i henholdsvis GVAX- og placebo-gruppen. Derudover var 18-måneders tilbagefaldshyppigheden 30 procent i GVAX-armen og 37 procent i placebogruppen. 18-måneders dødelighed, som ikke skyldtes tilbagefald, var forholdsmæssigt højere i GVAX-gruppen, nemlig 17 procent mod 7,7 procent.

Efter et år var frekvensen af ​​grad 2 til 4 akut GVHD 34 procent for patienter, der fik GVAX, mod 12 procent for patienter, der fik placebo. Efter tre år var forekomsten af ​​kronisk GVHD 49 procent for GVAX- gruppen og 57 procent for placebogruppen. Der var ingen reduktion eller forbedring af rekonstitutionen af ​​T-, B- eller NK-celler med GVAX. Derudover blev der ikke observeret forskelle mellem GVAX og placebo med hensyn til serum MICAMICB eller andre immune biomarkører.

"Det viser sig, at høje niveauer af GM-CSF faktisk kan have en paradoksal effekt ved at sløve immunresponset og udløse tolerance. Det er derfor muligt, at vi i fremtidige undersøgelser skal være forsigtige med mængden af ​​GM-CSF, der udskilles af vaccinecellerne, og kontrollere for, at denne faktor stimulerer, snarere end sløver, immunresponset,” siger en af forskerne bag studiet Vincent T. Ho fra Dana-Farber Cancer Institute, USA, til ASH Clinical News.

Selvom forskerne kalder resultaterne "skuffende", bemærker de, at forskningen trods alt bidrager med yderligere data vedrørende nuancerne af tumorimmunitet og fremhæver udfordringerne ved at udføre store randomiserede autologe leukæmi-vaccinationsforsøg. Forskerne konkluderer, at en dybere forståelse af de kontroller og balancer, der regulerer GVAX-medierede immunresponser, er nødvendig for at definere dens potentiale som en kræftvaccine i fremtiden.